Acest capitol este legat de unul dintre obiectivele secțiunii C(i) din Syllabus 2017 CICM Primary Syllabus, care se așteaptă ca candidatul la examen să „definească și să explice relațiile doză-efect ale medicamentelor, inclusiv curbele doză-răspuns cu referire la … potență și eficacitate”. Acestea sunt concepte destul de fundamentale în farmacodinamică și, prin urmare, este cu atât mai nedumeritor faptul că aceste aspecte nu au apărut niciodată în cadrul examenelor CICM Partea I, având în vedere în special cât de pasionați sunt examinatorii de grafice și cât de bine se pretează acest subiect la o examinare cross table viva.
Pentru că în Birkett (2009) nu există nicio explicație în acest sens, prima prioritate pentru revizuirea acestui subiect cade pe „Basic and Clinical Pharmacology” de Katzung et al. Ediția a 14-a (electronică), în capitolul 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, de Mark von Zastrow) conține o secțiune intitulată „Relationship between drug dose & clinical response”. În afară de faptul că încalcă regulile de utilizare responsabilă a ampersandelor, această secțiune este satisfăcătoare pentru pregătirea examenului. Conținutul său este utilizat pentru definițiile de mai jos. Standardul de aur pentru toate definițiile farmacologice în afara contextului examenului este Comitetul Uniunii Internaționale de Farmacologie pentru Nomenclatura Receptorilor și Clasificarea Medicamentelor (International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification) (Neubig et al, 2003) și se face referire la acesta ori de câte ori manualele oficiale ale colegiului sunt inadecvate.
În rezumat:
- Potența este concentrația (EC50) sau doza (ED50) a unui medicament necesară pentru a produce 50% din efectul maxim al acelui medicament.
- Eficacitatea (Emax) este efectul maxim care poate fi așteptat de la acest medicament (i.e.e. atunci când este atinsă această mărime a efectului, creșterea dozei nu va produce o mărime mai mare a efectului)
- Activitatea intrinsecă este eficacitatea maximă a medicamentului ca fracțiune din eficacitatea maximă produsă de un agonist complet de același tip care acționează prin aceiași receptori în aceleași condiții
Potența
Potrivirea, conform lui Katzung, este definită ca
„…. concentrația (EC50) sau doza (ED50) a unui medicament necesară pentru a produce 50% din efectul maxim al acelui medicament. „
Valoarea potenței unui medicament trebuie să fie exprimată în termeni de doză, adică în unități de greutate. Având în vedere întâietatea acestei surse în lista oficială de literatură, ar trebui să presupunem că aceasta este definiția evanghelică a colegiului în scopul examenelor. Există și alte definiții posibile, care sunt atât mai puțin greoaie, cât și mai puțin precise. De exemplu, Wikipedia o definește ca fiind „cantitatea necesară pentru a produce un efect de o anumită intensitate”, ceea ce este memorabil de scurt, dar foarte vag. Dacă ar exista o definiție oficială în afara tărâmului pregătirii examenului primar CICM, aceasta ar trebui să fie cea din documentul de nomenclatură al Uniunii Internaționale de Farmacologie (Neubig et al, 2003), care sună astfel:
” o expresie a activității unui medicament, în termeni de concentrație sau cantitate necesară pentru a produce un efect definit.”
IUP adaugă, de asemenea, că este „un termen imprecis care ar trebui întotdeauna să fie definit în continuare” (în termeni de EC50, de exemplu) și se plâng că termenul este „uneori, în mod incorect, utilizat pentru a se referi la efectul maxim realizabil”. Aceste plângeri nu fac parte din această definiție, iar aceasta nu este descrisă ca o definiție în sine, ci mai degrabă ca o „utilizare sugerată”.
În orice caz. Probabil că acest lucru funcționează mai bine cu un exemplu.
- Atât medicamentul A, cât și medicamentul B obțin același efect maxim, adică au eficacitate egală.
- Dar, medicamentul A obține acest efect la o doză mai mică.
- Din acest motiv, medicamentul A are o potență mai mare decât medicamentul B.
Puterea relativă este o variantă în care, în loc să se utilizeze unități pentru a descrie doza necesară pentru a obține un anumit efect, se ajunge să se utilizeze un raport de doze echivalente; de exemplu, se poate spune că medicamentul A este de 100 de ori mai puternic decât medicamentul B, deoarece obține același efect cu 1/100 din doza acestuia.
Eficacitate
Eficacitatea în Katzung este discutată folosind termenul de „eficacitate maximă” sau Emax, și nu se oferă o definiție specifică (probabil pentru că acest lucru este mai bine explicat folosind un exemplu). Pentru a recurge din nou la coloana „utilizare sugerată” din Neubig et al. (2003), eficacitatea este
„conceptul… pentru a exprima gradul în care diferiți agoniști produc răspunsuri diferite, chiar și atunci când ocupă aceeași proporție de receptori.”
Definiția este de fapt adaptată de Stephenson (1956), chiar în zorii epocii de început a teoriei receptorilor. Stephenson trebuia să discute efectul medicamentelor agoniste asupra țesuturilor:
„Diferite medicamente pot avea capacități diferite de a iniția un răspuns și, în consecință, să ocupe proporții diferite de receptori atunci când produc răspunsuri egale. Această proprietate va fi denumită eficacitatea medicamentului”.
Cel mai important lucru care trebuie înțeles aici este că un medicament, atunci când ocupă receptorul, nu produce în mod implicit o unitate standard de răspuns. Acesta poate produce un răspuns complet, sau niciun răspuns, sau un anumit răspuns parțial. Astfel, Emax este efectul maxim care poate fi așteptat de la acest medicament; adică, odată ce această magnitudine a efectului este atinsă, administrarea unei doze din ce în ce mai mari de medicament nu va produce o creștere a magnitudinii efectului.
Este evident că acest lucru nu este ceva ce poate fi măsurat în mod uniform pentru toate medicamentele (ce unități ați folosi?). Dar, este totuși posibil să se exprime această variabilă numeric, ca un raport între eficacitatea maximă a medicamentului și eficacitatea maximă a unui agonist puternic cunoscut. Acest lucru se numește activitate intrinsecă, pe care Uniunea Internațională de Farmacologie, mereu științifică, a redenumit-o efect agonist maxim:
„Efectul maxim pe care un agonist, fie el convențional sau invers, îl poate provoca într-un anumit țesut în anumite condiții experimentale. Acesta este cel mai bine exprimat ca o fracțiune din efectul produs de un agonist complet de același tip care acționează prin aceiași receptori în aceleași condiții.”
IUP a subliniat că este sensibil să se discute despre efectul agonist maximal doar în cadrul unor condiții experimentale specifice, „deoarece efectele maxime depind în mare măsură de condițiile experimentale, cum ar fi țesutul utilizat, nivelul de expresie a receptorilor, tipul de măsurare utilizat (de exemplu, IP3 vs. Ca2+, vs. contracție sau secreție) și modificările în eficiența transducției semnalului.” Un alt aspect important de remarcat este faptul că termenul are o semnificație diferită în contextul clinic, în comparație cu laboratorul farmacologic. În vitro, eficacitatea maximă ar putea fi obținută printr-o concentrație suficient de mare a medicamentului, dar in vivo pacientul va muri cu siguranță din cauza efectelor secundare. Eficacitatea maximă în context clinic este, prin urmare, măsura maximă a efectului care poate fi obținută de persoane rezonabile la pacientul viu intact. Eficacitatea medicamentului este, din nou, o cu totul altă problemă
Din nou, acesta este unul dintre acele lucruri care este mai ușor de explicat cu un grafic.
În cazul de față, medicamentul A obține un efect maxim mai mare decât medicamentul B. Prin urmare, se spune că medicamentul A este mai eficient.
În cazul de față, atât medicamentul A, cât și medicamentul B obțin același efect maxim, adică au eficacitate egală. Cu toate acestea, medicamentul A obține acest efect la o doză mai mică (adică medicamentul A are o potență mai mare decât medicamentul B).
Aici, atât medicamentul A, cât și medicamentul B obțin același efect maxim, adică au eficacitate egală. La EC50, medicamentul B este mai puternic decât medicamentul A. Atât medicamentul A, cât și medicamentul B ating efectul maxim (Emax) la aceeași doză (adică au eficacitate maximă egală). Cu toate acestea, medicamentul B obține acest efect cu o doză mai mică. Cu toate acestea, medicamentul A are o curbă doză-răspuns mai abruptă decât medicamentul B – o creștere de la EC50 la Emax se realizează cu o creștere relativ mică a dozei.
.