Introducere

Cancerul pulmonar este principala cauză de mortalitate legată de cancer la nivel mondial, atât la bărbați cât și la femei.1 Pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat, cu mutații ale receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), tratați cu inhibitori de tirozin kinază (TKI), cum ar fi gefitinib, erlotinib și afatinib, prezintă o supraviețuire fără progresie (PFS) îmbunătățită în comparație cu chimioterapia standard ca terapie de primă linie.2-5 Din nefericire, pacienții dezvoltă rezistență pe mai multe căi, inclusiv prin mutații dobândite ale EGFR, cum ar fi T790M.6 Pentru a combate această rezistență, au fost dezvoltate TKI-uri EGFR de a doua și a treia generație. Pentru a preveni sau a întârzia dezvoltarea rezistenței, au fost studiate mai multe strategii, cum ar fi combinarea pulsurilor cu doze mari cu un tratament continuu cu doze mici de EGFR TKI sau cointeresarea căilor de semnalizare de ocolire, cum ar fi inhibarea combinată atât a EGFR, cât și a MET.7 Dezvoltarea celei de-a treia generații de TKI a îmbunătățit rezultatele pacienților; cu toate acestea, rezistența terapeutică apare în continuare. Pe măsură ce opțiunile terapeutice cresc, datele disponibile trebuie luate în considerare în alegerea unui tratament de primă linie.

Opțiuni actuale pentru terapia de primă linie

TKI-urile EGFR au fost stabilite ca terapie de primă linie pentru pacienții cu tumori pulmonare EGFR mutante metastatice. Diferențierea între aceste opțiuni de tratament necesită o evaluare a studiilor care au fost efectuate.
Studiul IPASS a fost lider în domeniu și a fost un studiu randomizat, de fază 3, care a comparat gefitinib cu carboplatin și paclitaxel la 1217 pacienți care nu au fost niciodată sau au fost foști fumători ușori netratați anterior, cu
NSCLC avansat, dar nu a necesitat mutația EGFR. Criteriul prioritar de evaluare a fost PFS, iar la 12 luni, PFS a fost de 24,9% cu gefitinib și de 6,7% cu carboplatin/paclitaxel. În subgrupul de pacienți cu mutație EGFR, PFS a fost semnificativ mai lungă în rândul celor care au primit gefitinib.2 Este important faptul că cei fără mutație EGFR au avut o PFS îmbunătățită cu chimioterapie, subliniind importanța testării moleculare pentru mutațiile activatoare ale EGFR.
Un studiu randomizat, de fază 3, a comparat gefitinib versus carboplatin/paclitaxel la pacienții netratați anterior cu NSCLC metastatic cu mutație EGFR.8 Analiza primilor 200 de pacienți a evidențiat faptul că PFS a fost semnificativ mai lungă la pacienții din grupul gefitinib, ceea ce a dus la întreruperea precoce a tratamentului. Grupul gefitinib a avut o PFS mediană de 10,8 față de 5,4 luni în grupul de chimioterapie și o rată de răspuns mai mare, de 73,7% față de 30,7%.
Un al treilea studiu care a comparat gefitinib și cisplatin plus docetaxel a avut rezultate similare.9 Acest studiu randomizat, de fază 3, a implicat 177 de pacienți netratați anterior, diagnosticați cu NSCLC în stadiul IIIB/IV sau recidivă postoperatorie cu mutații EGFR și a evaluat PFS ca parametru principal de evaluare. Grupul gefitinib a avut o durată mediană a SFP semnificativ mai lungă comparativ cu grupul cisplatin plus docetaxel (9,2 față de 6,3 luni).
Un studiu randomizat, de fază 3, a comparat erlotinib cu carbo- platin/gemcitabină la 165 de pacienți cu NSCLC în stadiul IIIB/IV și mutații EGFR.5 Analiza SFP a inclus 82 de pacienți în grupul erlotinib și 72 în grupul chimioterapie. Mediana PFS a fost semnificativ mai lungă la pacienții tratați cu erlotinib decât la cei tratați cu chimioterapie (13,1 față de 4,6 luni).

Studiul EURTAC a comparat erlotinibul cu chimioterapia pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu NSCLC avansat cu mutații EGFR într-un studiu randomizat, de fază 3.10 În cadrul acestui studiu, 86 de pacienți au primit erlotinib și 87 au primit chimioterapie standard. Analiza intermediară planificată în prealabil a arătat că studiul și-a atins punctul final primar și înscrierea a fost oprită. Mediana PFS în grupul erlotinib a fost de 9,7 luni, față de 5,2 luni în grupul de chimioterapie.
Studiul LUX-Lung 3 a fost un studiu randomizat, de fază 3, care a comparat afatinibul cu pemetrexed/cisplatină la pacienții cu NSCLC EGFR-pozitiv în stadiul IIIB/IV, netratați anterior
. 3 La studiu au fost înrolați 345 de pacienți care au fost repartizați în mod aleatoriu într-un raport 2:1 și stratificați în funcție de mutația EGFR (deleția exonului 19, L858R sau altele). Mediana PFS a fost de 11,1 luni pentru grupul afatinib și de 6,9 luni pentru grupul de chimioterapie. Mediana PFS în rândul pacienților cu deleție de exon 19 și deleție L858R a fost de 13,6 luni pentru afatinib și de 6,9 luni pentru chimioterapie. Studiul LUX-Lung 6 a randomizat 364 de pacienți cu NSCLC în stadiul IIIB/IV cu mutații EGFR pozitive în stadiul IIIB/IV netratate anterior pentru a primi fie afatinib (242 de pacienți), fie gemcitabină-cisplatină (122 de pacienți) în proporție de 2:1 și a stratificat pacienții în funcție de mutația EGFR (deleție de exon 19, L858R sau alta).4 Mediana PFS în grupul afatinib a fost de 11,0 luni și de 5.6 luni în grupul gemcit- abină-cisplatină.
O analiză combinată a LUX-Lung 33 și LUX-Lung 64 a inclus 631 din cei 709 pacienți randomizați și a evaluat supraviețuirea globală (OS) la pacienții cu mutații ale exonului 19 (n = 355) și ale exonului 21 (n = 276).11 OS a fost semnificativ mai mare în cazul tumorilor cu del19 pozitiv în grupul afatinib decât în grupul de chimioterapie (31,7 față de 20,7 luni). Nu au existat diferențe semnificative în funcție de grupul de tratament pentru pacienții cu tumori EGFR L858R-pozitive. Acest studiu a arătat că OS a fost îmbunătățită pentru pacienții cu mutații EGFR del19 în grupul afati- nib.11
Studiul LUX-Lung 7 a fost un studiu randomizat de fază 2B care a comparat tratamentul de primă linie fie cu afatinib, fie cu gefitinib la pacienții cu NSCLC în stadiul IIIB/IV cu mutații EGFR.12 În cadrul studiului, 160 de pacienți au primit afatinib și 159 de pacienți au primit gefitinib până la progresia bolii. PFS a fost de 11,0 luni cu afatinib și de 10,9 luni cu gefitinib, iar timpul median

până la eșecul tratamentului a fost de 13,7 luni cu afatinib și de 11,5 luni cu gefitinib, iar rezultatele au fost semnificative din punct de vedere statistic. În plus, supraviețuirea a crescut cu afatinib la 27,9 față de 24,5 luni, dar rezultatul nu a fost semnificativ.13

Opțiunile actuale de primă linie cu afatinib, erlotinib și ge- fitinib oferă rezultate îmbunătățite față de chimioterapia standard la pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR. Toxicitățile sunt controlabile și includ cel mai frecvent erupții cutanate și toxicitate cutanată și diaree.2-5 În ciuda beneficiilor pentru pacienți, progresia apare invariabil, astfel încât trebuie să luăm în considerare noi strategii care ar putea crește supraviețuirea.=

Opțiuni emergente de primă linie

Îmbunătățirea rezultatelor pentru pacienți ar putea necesita terapie combinată sau inhibitori de nouă generație care pot preveni sau depăși mecanismele de rezistență. Strategiile cu rezultate timpurii includ combinația erlotinib și bevacizumab, afatinib și cetuximab și osimertinib ca terapie de primă linie pentru NSCLC cu mutații EGFR-mu- tant, iar alți agenți și combinații sunt în curs de investigare.
Un studiu randomizat, de fază 2, efectuat la 154 de pacienți cu NSCLC nescuamos în stadiul IIIB/IV sau recurent, cu mutații EGFR și fără terapie anterioară pentru boala avansată, a comparat erlo- tinib singur versus erlotinib plus bevacizumab.14 Mediana PFS a fost de 16,0 luni în grupul erlotinib plus bevacizumab și de 9,7 luni în grupul erlotinib singur. Studii suplimentare sunt în curs de desfășurare pentru a confirma aceste rezultate și a evalua toxicitățile.
Osimertinib, un EGFR TKI de a treia generație, este aprobat ca tratament pentru pacienții cu rezistență la EGFR TKI din cauza apariției mutației T790M și a demonstrat o rată de răspuns obiectiv (ORR) de peste
50%.15 Cu ipoteza că tratamentul precoce cu osimertinib poate preveni apariția T790M ca mecanism de rezistență și poate îmbunătăți PFS, au fost studiate cohorte care utilizează osimertinib ca tratament de primă linie. Șaizeci de pacienți din 2 cohorte de expansiune de fază 1 ale studiului inițial AURA au primit fie 80 mg pe zi (n = 30), fie 160 mg pe zi (30 de pacienți) de osimertinib ca terapie de primă linie. ORR a fost de 77%. Mediana PFS a fost de 19,3 luni pentru doza de 160 mg și nu a fost încă atinsă pentru doza de 80 mg.16 Aceste date timpurii sunt promițătoare, iar un studiu de fază 3 (FLAURA) evaluează eficacitatea osimertinibului la pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR pozitive la NSCLC naivi de tratament (NCT02296125).

Afatinib plus cetuximab a demonstrat activitate clinică în cancerele pulmonare cu mutații EGFR cu rezistență dobândită în comparație cu gefitinib sau erlotinib, atât cu cât și fără mutații T790M, într-un studiu de fază 1b.17 Această combinație este în prezent studiată ca terapie de primă linie pentru NSCLC EGFR-mutant (NCT02438722).
Metastazele sistemului nervos central (SNC), inclusiv carcinomatoza leptome- ningeală, reprezintă o provocare la pacienții cu cancer pulmonar cu mutații EGFR pozitive. Progresia în interiorul creierului apare adesea în absența creșterii tumorale sistemice din cauza concentrației inadecvate a medicamentului în SNC. S-a demonstrat că erlotinibul în doză pulsată este tolerat, crescând în același timp penetrarea în creier.18,19 Un studiu de fază 1 a evaluat erlotinibul în doză pulsată de două ori pe săptămână, în doză de 1200 mg în zilele 1 și 2, urmată de 50 mg în zilele 3-7, la pacienții cu NSCLC naiv de tratament cu mutații EGFR.20 Studiul a demonstrat o supraviețuire și răspunsuri similare celor observate în studiile de fază 3, dar din cei 34 de pacienți înrolați, niciunul nu a prezentat progresie într-o metastază netratată sau nu a dezvoltat noi metastaze la nivelul SNC în timpul studiului. Sunt planificate studii suplimentare de evaluare a activității inhibitorilor EGFR de generație următoare la pacienții cu metastaze la nivelul SNC.

Direcții viitoare

Utilizarea TKI-urilor EGFR este eficientă, dar pacienții dezvoltă rezistență, cel mai frecvent din cauza T790M. Analiza moleculară a celulelor tumorale cir- culate sau a ADN-ului liber de celule poate oferi o strategie de monitorizare a modificărilor genotipurilor tumorale și a dezvoltării mutațiilor rezistente la medicamente în timpul tratamentului. Un studiu a constatat că T790M a fost detectabil în biopsiile tumorale înainte de tratament și în celulele tumorale circulante în timpul tratamentului și că mutațiile T790M au fost asociate cu o durată redusă a SFP (7,7 față de 16,5 luni), iar o creștere a numărului de celule cu mutații T790M a fost corelată cu progresia bolii.21
Un număr de studii care investighează EGFR TKI în prima linie de tratament sunt în curs de desfășurare, iar rezultatele sunt în curs de publicare. Aceste studii vor contribui la clarificarea utilizării optime a TKI-urilor în NSCLC cu mutații EGFR pozitive, iar studiile viitoare vor aborda problema secvențierii adecvate a terapiei pentru a oferi cele mai bune rezultate pentru pacienți. Sincronizarea inhibitorilor EGFR din a treia generație, cum ar fi utilizarea mai devreme a osimertinibului, va conduce probabil la noi mecanisme de rezistență, apariția mutației EGFR C797S fiind un exemplu.22 Vor fi necesare studii suplimentare pentru a înțelege aceste meca- nisme și terapii pentru a depăși rezistența.
Afilialele autorilor: Emily A. Barber lucrează la University of California, Irvine, iar Karen L. Reckamp lucrează la City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Dezvăluiri ale autorilor: Karen Reckamp declară că a oferit servicii de consultanță pentru Amgen, Ariad, Astellas, Nektar și a primit sprijin pentru cercetare (pentru instituție) de la Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Adresați corespondența la: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. telefon: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected]

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo- platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastat- ic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților asiatici cu cancer pulmonar avansat fără celule mici care găzduiesc mutații EGFR (LUX- Lung 6): un studiu deschis, randomizat de fază 3. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chimioterapie ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici cu mutații EGFR pozitive (OPTIMAL, CTONG-0802): un studiu de fază 3 multicentric, deschis, randomizat, cu etichetă deschisă. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Strategii terapeutice utilizate în contextul rezistenței dobândite la inhibitorii de tirozină ki- nază EGFR. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Căile moleculare: rezistența la inhibitorii de kinază și implicațiile pentru strategiile terapeutice. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib sau chimioterapie pentru cancerul pulmonar fără celule mici cu EGFR mutant. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici care găzduiesc mutații ale receptorului factorului de creștere epidermică (WJTOG3405): un studiu deschis, randomizat de fază 3. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus chimioterapie standard ca tratament de primă linie pentru pacienții europeni cu cancer pulmonar avansat fără celule mici cu mutații EGFR pozitive (EURTAC): un studiu de fază 3 multicentric, deschis, randomizat și cu etichetă deschisă. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus chimioterapie pe bază de cispla- tin pentru ade- nocarcinomul pulmonar cu mutații EGFR pozitive (LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6): analiza datelor privind supraviețuirea globală din două studii randomizate, de fază 3. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib ca tratament de primă linie al pacienților cu cancer de plămân cu celule non-mici pozitive la mutații EGFR (LUX-Lung 7): un studiu controlat randomizat, deschis, de fază 2B, de tip open-la- bel. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs. gefitinib (G) la pacienții (pts) cu cancer de plămâni fără celule mici (NSCLC) cu mutații EGFR pozitive (EGFRm+): date privind supraviețuirea globală (OS) din studiul de fază IIb LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 rezumat LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib singur sau cu bevaci- zumab ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer pulmonar non-scuamoasă avansată cu celule non-mici cu celule mici care găzduiesc mutații EGFR (JO25567): un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 2. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 în cancerul pulmonar fără celule mici rezistent la inhibitori EGFR. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two phase I expansion cohorts. ELCC 2016; Rezumat LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Inhibarea duală a EGFR cu afatinib și cetuximab în cancerul pulmonar EGFR-mu- tant rezistent la inhibitori de kinază cu și fără mutații T790M. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. Doza mare de erlotinib săptămânal atinge concentrații terapeutice în LCR și este eficient în metastazele leptomeningeale din cancerul pulmonar mutant al receptorului factorului de creștere epidermică. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. „Pulsatile” high dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. Studiu de fază 1 al dozei pulsatorii de două ori pe săptămână și al dozei zilnice mici de erlotinib ca tratament inițial pentru pacienții cu cancere pulmonare cu mutație EGFR. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.