Free Press

Cystisk fibros (CF) har länge betraktats som en barndomssjukdom. Men med innovativa nya behandlingar lever patienterna längre och friskare liv, och CF börjar långsamt bli mer allmänt erkänd som en sjukdom även hos vuxna. Trots framsteg i behandlingen är den förväntade medellivslängden för en patient med CF fortfarande i det fjärde levnadsdecenniet (1). Uppskattningarna av överlevnaden vid CF är dock fulla av variationer. En unik patientgrupp som ofta inte passar in i våra typiska prediktionsmodeller för CF-sjukdomsförloppet är de som får en diagnos i vuxen ålder. Identifieringen av CF-genen, CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), har gjort det möjligt att diagnostisera en mildare fenotyp av patienter som tidigare kanske inte har uppmärksammats. Med framsteg inom genupptäckt ökar diagnoserna av CF hos vuxna (2). Det är inte förvånande att patienter med CF-diagnos i vuxen ålder möter en rad olika känslor vid diagnosen: vissa är lättade över att få svar på sina symtom, och andra är livrädda när de läser om statistiken över dödligheten. Tyvärr finns det begränsade uppgifter som bedömer de kliniska egenskaperna och sjukdomsförloppet hos patienter med en sen diagnos av CF för att vägleda kliniker när de ska ta itu med de frågor och farhågor som dessa patienter har.

I denna månads nummer av AnnalsATS ger Desai och kollegor (s. 1177-1185) en insiktsfull analys av överlevnadstiden från diagnosen och fenotypiska och genotypiska egenskaper hos patienter som fick en CF-diagnos i vuxen ålder (≥18 år) (3). Med hjälp av det kanadensiska CF-registret rapporterade de en 10-årig lungtransplantationsfri överlevnad på 87,7 % och en 15-årig överlevnad på 86,1 %. De visade också att risken för dödsfall eller transplantation var 24 % högre för varje 5 års ökning av åldern vid diagnosen. Fenotypiskt fann författarna att patienter som fick en diagnos som vuxna tenderade att ha en mildare sjukdom än den allmänna CF-populationen, med en median forcerad expiratorisk volym i 1 sekund på 81 %, lägre prevalens av pankreasinsufficiens (15 %), mindre CF-relaterad diabetes (3 %) och lägre kulturpositivitet med Pseudomonas aeruginosa (30,4 %). Författarna visar dessutom att CFTR-mutationerna i denna grupp skiljer sig i prevalens från dem som beskrivs för CF-populationen som helhet, med endast 4,7 % av patienterna som är F508del homozygota och 38,1 % som är F508 heterozygota jämfört med >45 % F508del homozygota och >40 % F508del heterozygota (1). Patienter utan identifierbara CF-orsakande mutationer utgjorde 11,1 % av kohorten. Utredarna försökte ta hänsyn till möjligheten att vissa patienter som klassificerades som CF kanske i själva verket hade en CFTR-relaterad sjukdom genom att göra en känslighetsanalys av asymtomatiska patienter med svettprover på ≤60 mmol/L jämfört med dem med en bekräftad diagnos. De fann att grupperna var ganska lika utanför CFTR-mutationer och observerade en lägre prevalens av pankreasinsufficiens i den obekräftade gruppen.

Desai och kollegor ska ha beröm för att ha lyft fram detta viktiga ämne som rör en understuderad grupp av patienter med CF, så att samhället kan ha mer insiktsfulla samtal med vuxna som fått en CF-diagnos om deras förväntningar och prognos. Tidigare arbete på området för CF-diagnoser hos vuxna utfördes med hjälp av U.S. CF Foundation Patient Registry (CFFPR) och visade att cirka 7-9 % av de nya CF-diagnoserna under 1995-2005 ställdes hos vuxna (4). De främsta presentationerna hos dessa vuxna var typiska andningsrelaterade symtom, med mindre frekventa gastrointestinala symtom än vad som ses hos pediatriska patienter; symtom som pankreatit och manlig infertilitet kunde dock inte enkelt fångas upp. Denna studie visade också att patienter som fick en CF-diagnos som vuxna var mindre benägna att ha pankreasinsufficiens och mer benägna att ha normala svettprov och potentiellt mildare CFTR-mutationer (4). I motsats till tidigare studier där kvinnor utgjorde majoriteten av de patienter som fick diagnosen i vuxen ålder (5), fann Desai och medarbetare en lika stor förekomst av män och kvinnor bland de personer som fick diagnosen CF i vuxen ålder.

Om de mortalitetssiffror som rapporterades i studien av Desai och medarbetare kommer att vara applicerbara på den amerikanska populationen är svårt att avgöra med tanke på att överlevnadsskillnader är kända för att existera mellan patienter med CF i Kanada och USA (6). I en nyligen genomförd analys med hjälp av CFFPR rapporterade forskarna en 10- och 15-årsöverlevnad på 76 % respektive 65 % för vuxna diagnostiserade patienter, vilket kan jämföras med de 88 % respektive 86 % som rapporterades i den här studien (7). Uppföljningsperioden med hjälp av CFFPR-data var dock till och med 2003, medan analysen av det kanadensiska CF-registret i den här studien följde patienter till och med 2014. Andra studier har till övervägande del varit utvärderingar på ett enda center (8, 9). I en av dessa studier fokuserade Rodman och medarbetare på att utvärdera patienter som levde efter 40 års ålder och dikotomiserade dem som fick en diagnos tidigt respektive sent i livet (9). Dessa forskare fann genotypiska och fenotypiska egenskaper hos sent diagnostiserade patienter som liknade dem som Desai och kollegor rapporterade, med färre gastrointestinala manifestationer, mer godartad mikrobiologi och färre CF-relaterade komplikationer som diabetes.

Desai och kollegors studie var inte utformad för att ta upp vissa viktiga ämnen, som till exempel varför vissa patienter får en diagnos sent i livet, och hur denna information bäst kan kommuniceras till en patient. Majoriteten av de patienter som får diagnosen CF är yngre än två år (1). Med förbättrade genetiska tester diagnostiseras dock CF hos ett ökande antal äldre patienter (2). Majoriteten av patienterna i den här kohorten föddes i en era som föregick screening av nyfödda, som infördes i Kanada 2007-2017. Andra patienter hade atypiska egenskaper, inklusive avsaknad av pankreasinsufficiens, som kan ha lett till att de missades av screening av nyfödda oavsett genomförandetidpunkt, och andra patienter gick sannolikt från kliniker till kliniker som sökte en diagnos utan att differentialdiagnosen CF stod i förgrunden. Frågor uppstår om diagnosen missades på grund av den fortsatta uppfattningen att CF är en barnsjukdom, eller för att symtomen inte visade sig förrän senare i livet och var så atypiska eller ”milda” att CF inte fanns med i den första differentialdiagnosen. Behövs det ytterligare utbildning för att göra kliniker medvetna om atypiska fall av CF, eller är diagnostiska tester, inklusive svett- och gentester, inte genomförbara för allmänpraktiserande läkare? Det faktum att nästan 5 % av patienterna hade homozygota F508del-mutationer visar på CF:s fenotypiska heterogenitet och stöder uppfattningen att vi kanske behöver en högre nivå av misstänksamhet för att diagnostisera CF hos dessa patienter. Ytterligare arbete måste göras för att utvärdera de faktorer som föregår CF-diagnosen hos dessa vuxna diagnostiserade patienter för att bättre förstå hur vi kan uppnå tidigare upptäckt, särskilt hos personer som har normala svettprov och inte har bukspottkörtelinsufficiens eller andra egenskaper som kanske inte fångas upp med screeningprogram för nyfödda. Slutligen måste ytterligare beteendevetenskapliga studier genomföras för att fastställa hur man bäst kommunicerar denna typ av diagnos till en vuxen patient som kan ha haft symtom i flera år som felklassificerats (10). Även om screening av nyfödda troligen kommer att fånga upp ytterligare några patienter i framtiden är det troligt att vi kommer att fortsätta att missa patienter utan bukspottkörtelsufficiens och med ovanliga CFTR-mutationer, och vi måste se till att vuxenkliniker är utrustade för att hjälpa till att betjäna denna unika patientgrupp på lämpligt sätt.