Free Press

Aspirins många verkningsmekanismer mot kardiovaskulära händelser kan också hjälpa till att förklara rapporterad resistens mot behandlingen.

Nummer: Lägg till ämne till e-postmeddelanden

Aspirins effekt på homeostasen är välkänd. Lågdosaspirin (acetylsalicylsyra, 81 mg) hämmar enzymet Cox-1, som producerar tromboxan A-2, som är nödvändigt för trombocytaggregation.

”Den primära effekten av aspirin som antikoagulant antas involvera trombocytfunktionen, men aspirin är också antiinflammatoriskt”, säger Kenneth Mann, PhD, professor vid institutionen för biokemi vid University of Vermont.

Mindre tydliga är andra metoder genom vilka aspirin verkar som antikoagulant. I en översiktsartikel som publicerades i Blood presenterade Mann, Anetta Undas, MD, PhD, och kollegor en översikt över andra möjliga antitrombotiska egenskaper hos aspirin.

Trombinbildning

Trombin (aktiverad faktor II ), ett serinproteas, omvandlar fibrinogen till olösliga strängar av fibrin. Fibrin, ett protein, tvärbinds med faktor XIII-enzym (fibrinstabiliserande faktor FXIII) och förenas med trombocyter för att bilda en koagel.

Studier av mikrovaskulära skademodeller har visat att aspirin i en daglig dos av 30 mg administrerat i en vecka minskade trombinbildningen hos friska patienter. Aspirin i högre doser (75 mg och 300 mg) minskade koncentrationerna av trombinmarkörer på liknande sätt, liksom en engångsdos på 500 mg efter en period av aspirinbehandling. Denna trombinsänkande effekt fanns hos friska individer och patienter med ökad risk för kranskärlssjukdom.

En sjudagarskur med låg dos (75 mg) aspirin var förknippad med långsammare protrombinförbrukning (med 29 %), trombinbildning (med 27,2 %) och protrombinasbildning (med 29 %) på platsen för mikrovaskulär skada.

Aspirin bromsade också FXIII-aktiveringen genom trombin och minskade den maximala hastigheten för FXIII-klyvning. Forskarna påpekade att studier av de direkta effekterna av högdosaspirin på plasma- och blodkoagulation in vitro har gett blandade resultat.

Hämning av vävnadsfaktor

Exponeringen av exponerad/uttryckt vävnadsfaktor i subendotelet utlöser koagulation in vivo. Enligt forskarna tyder studier på att aspirin kan hämma syntesen av exponerad/uttryckt vävnadsfaktor i monocyter och minska uttrycket av vävnadsfaktor i artheosklerotiska plack.

”De inflammatoriska och koagulationsprocesserna är sammankopplade; till exempel är proteinet vävnadsfaktor förknippat både med det inflammatoriska svaret och koagulationen, och vävnadsfaktorn är den primära initiativtagaren till koagulationssystemet”, sade Mann i en intervju.

”Den antiinflammatoriska effekten av kronisk aspirinadministration nedreglerar troligen också vävnadsfaktorpresentationen av inflammatoriska celler i blodcirkulationen. Den förändrar också potentiellt vävnadsfaktorpresentationen av de vaskulära endotelcellerna. Inflammations-koagulationsprocesserna är områden som aktivt undersöks. Förhoppningsvis kommer sambanden att lösas genom förbättrad teknik under de närmaste åren”, sade han.

Polymorfismer och fibrin

När aspirin hämmar trombinbildningen hämmar det därefter bildandet av fibrin på artärväggarna, vilket avbryter hemostasen. Vid introduktion i fibrin kan aspirin interferera med FXIII-aktivering och funktion eftersom fibrinogen och fibrin ökar FXIII-aktiveringen ungefär 100-faldigt. Genetiska polymorfismer som påverkas av aspirin kan följaktligen förändra fibrinnätverkets stabilitet.

Polymorfismen Val34Leu i FXIII:s A-kedja ligger i nära anslutning till trombinets klyvningsställe vid Arg37-Glyl38. Det har föreslagits att denna mutation kan påverka FXIII-aktiveringen på grund av dess relativa position. Forskarna visade att en sju dagars administrering av 75 mg aspirin per dag hämmar FXIII-aktiveringen i högre grad hos LEU34-positiva friska patienter jämfört med patienter med genotypen Val34Val.

Mann och medarbetare citerade en studie av fibrinproppens egenskaper hos friska individer med tre alleliska varianter av FXIII Val34Leu-mutationen före och efter att de fått 300 mg aspirin. Efter fyra timmar uppvisade patienter med LEU34-allelen signifikant större koagelpermeabilitet, även om permeabiliteten ökade i samband med Val34Leu-polymorfismen i viss utsträckning hos alla patienter.

Forskarna föreslog att aspirin förändrar fibrinkopplingen av fibrin i högre grad hos individer med LEU34-allelen jämfört med individer med genotypen Val34Val. Därför kan det finnas ett farmakogenetiskt samband mellan aspirins antitrombotiska effekter och förekomsten av FXIII LEU34-allelen, enligt forskarna.

En vanlig polymorfism i B3-integringenen, PIA1A2, kan modulera effekten av aspirinrelaterade förändringar i trombinbildningen. Studier har funnit försämrad trombocytaggregation hos patienter med PI*A2-allelen som behandlades med aspirin.

Andra metoder för modulering

In vitro- och in vivo-studier har visat att fibrinogen acetyleras vid administrering av högdosaspirin (650 mg var 12:e timme). In vivo ändrar acetylering av fibrinogen dess struktur och därmed egenskaperna hos den efterföljande blodproppen. Hos personer som tog 650 mg aspirin två gånger dagligen korrelerade omfattningen av acetylering i fibrinogen omvänt med koagellystiden. Andra studier har visat att aspirin förändrar fibringelens porositet och påverkar blodproppens permeabilitet.

Aspirin och kolesterol

Forskarna noterade en positiv korrelation mellan totalkolesterol eller lipoproteinkolesterol med låg densitet och mängden trombin som genereras efter aspirinadministration. Studier visade att 75 mg aspirin dagligen minskade trombinbildningen endast hos patienter vars totala kolesterolnivå låg under 200 mg/dL. Hos patienter med totalkolesterolnivåer mellan 200 mg/dL och 250 mg/dL verkade lågdosaspirin inte försämra trombinbildningen. 300 mg aspirin dagligen har dock visat sig hämma trombinbildningen hos patienter med ett totalkolesterol under 240 mg/dL och LDL-kolesterol under 155 mg/dL.

Forskare föreslog att det finns tillräckligt med bevis för att dra slutsatsen att aspirin påverkar blodkoagulationen på många nivåer, inte bara trombocytfunktionen. Aspirin kan minska trombinbildningen och därefter påverka fibrinproduktionen. Det kan också påverka acetylering av fibrinogen, vilket resulterar i ökad permeabilitet och lysering av proppar, enligt forskarna.

”De kvalitativa och kvantitativa egenskaperna hos blodets pro- och antikoagulationsproteiner är mycket varierande inom befolkningen på grund av både genetiska och miljömässiga faktorer. Trombocytfunktionen är också mycket varierande”, säger Mann. ”Det är inte förvånande att differentiella skyddseffekter av aspirin observeras över hela befolkningen.”

Forskarna drog slutsatsen att dessa ytterligare antikoagulerande effekter av aspirin blir allt viktigare när aspirin blir mer allmänt använt i antitrombotisk behandling. – av Carey Cowles

Redaktörens anmärkning: Dessa viktiga resultat ger en inblick i tidigare resultat som visar att antikoagulerande effekter av aspirin hos babianer är markant förstärkta om flera administreringar per dag ges. Detta var oförklarligt om man endast beaktar aspirins irreversibla effekt på trombocytfunktionen. Dessutom tyder de granskade uppgifterna i denna artikel på att högre doser av aspirin än vad som finns i ”babianaspirin”, som ges flera gånger dagligen, nu bör övervägas för profylax mot ateroskleros. – Harry S. Jacob, MD

För mer information:

• Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antitrombotiska egenskaper hos aspirin och resistens mot aspirin: bortom strikt trombocythämmande åtgärder. Blod. 2007;109:2285-2292.