Introduktion
Insulinom är sällsynta funktionella neuroendokrina tumörer (NET) i bukspottkörteln. Utmaningarna i samband med insulinomdiagnostik, lokalisering och kirurgisk behandling har genomgått förändringar under de senaste decennierna. Förutom att beskriva de tidigare vårdstandarderna för insulinom kommer denna översikt att utveckla dagens bästa praxis och de senaste framstegen som gjorts inom diagnostik och behandling.
Vår nuvarande förståelse av insulinom började med Paul Langerhans upptäckt av öceller i bukspottkörteln år 1869.1-3 År 1922 ledde utvinningen av insulin, eller ”isletin”, från en hunds bukspottkörteln av Banting och Best till flera studier som undersökte hormonets fysiologiska betydelse.2 Året därpå, 1923, introducerade Harris den kliniska möjligheten av spontan ”hyperinsulinism”, hos patienter med blodsocker under 70 mg per 100 cc vars symtom förbättrades genom utfodring.2 1927 fastställde Wilder och medarbetare ett samband mellan hyperinsulinism och en funktionell tumör på öcellerna. De utförde en kirurgisk undersökning på en patient med hyperinsulinism, men upptäckte bara ett oöverstigligt ö-cellscancer med levermetastaser.2 Två år senare kunde Roscoe Graham resektera en ö-cellstumör och dokumenterade därmed den första kirurgiska behandlingen av hyperinsulinemi.2 1935 publicerade Whipple och Frantz ett manuskript där de sammanfattade de historiska framstegen som definierade insulinom, tillsammans med sina egna observationer. Detta dokument utgjorde den första publicerade redogörelsen för den diagnostiska ”Whipple’s Triad”: (1) symtom på hypoglykemi framkallade av fasta, (2) cirkulerande glukosnivå på mindre än 50 mg/dl vid den tidpunkt då symtomen uppträdde och (3) lindring av symtomen genom administrering av glukos.2
Demografi
Incidensen av insulinom är fyra per miljon personer varje år, och insulinom uppträder ofta som en solitär tumör i bukspottkörteln.1 Majoriteten av insulinom är små och mäter mindre än 2 cm.4,5 Trots sin sällsynta förekomst är insulinom den vanligaste funktionella neuroendokrina tumören.6 Även om den stora majoriteten av insulinom är sporadiska kan upp till 10 % vara associerade med ärftlig multipel endokrin neoplasi typ I (MEN-1).7 MEN-1 är ett autosomalt dominant syndrom som främst påverkar bisköldkörtlarna, främre hypofysen, den endokrina bukspottkörteln och tolvfingertarmen, på grund av inaktivering av MEN1-genen på kromosom 11q13.7
Insulinom hos patienter med MEN-1 har ytterligare utmaningar som inte förekommer i sporadiska fall.8 MEN-1-associerade insulinom tenderar att förekomma i hela bukspottkörteln, är nästan alltid multifokala och utvecklas tidigare än sporadiska endokrina tumörer i bukspottkörteln.7 Genetisk testning för MEN1-genen bör erbjudas patienter med insulinom hos vilka diagnosen MEN-1 övervägs. Återfall av insulinom är också större bland patienter med MEN-1 syndrom, 21 % efter 10 år jämfört med 5 % efter 10 år för dem utan syndromet.1,8,9 MEN-1 syndrom-associerade insulinom fortsätter ibland att vara närvarande trots enkel enukleation och lokala resektioner. Kirurgisk behandling av insulinom associerade med MEN-1-syndromet bör vägledas av två principer: totalt avlägsnande av grov sjukdom och säker profylaktisk pankreasresektion.8 Det är därför viktigt att ta itu med dessa multifokala lesioner genom att utföra distal pankreatektomi till portalvenen, tillsammans med enukleation av tumörer i bukspottkörtelns huvud med hjälp av intraoperativt ultraljud (IOUS)6,8. Ett sådant förfarande ger profylaktisk resektion för att minimera recidiv och förebygger också endokrin och exokrin pankreasinsufficiens.3
Klinisk presentation och diagnos
Diagnostisering av insulinom kräver exakt noggrann klinisk observation och laboratorietester. Olika symtom beskrivs hos patienter som presenterar denna tumör. Tyvärr diagnostiseras endast 53 % av patienterna inom 5 år efter det att de fått sina första symtom.10 Spontan hypoglykemi från insulinom kan orsaka neuroglykopeniska symtom. Insulinom uppvisar vanligtvis neurologiska symtom i form av förvirring, yrsel och beteendeförändringar.10-12 I allvarliga fall kan patienterna uppvisa kramper och koma.10-12 Glukosnivåer under 55 mg/dL ger upphov till en ökning av katekolaminnivåerna som därefter orsakar hjärtklappning, darrningar, diaphores och takykardi.3,11 Alla dessa symtom lindras eller förhindras när patienten äter glukosrik mat enligt Whipple och Frantz (tabell 1).2
  |
Tabell 1 Symtom på insulinom och frekvens |
Det är viktigt att förstå insulinsekretionens mekanism för att förstå betydelsen av biokemiska analyser som används för att upptäcka insulinom. Proinsulin som utsöndras från β-celler i Langerhansöarna i bukspottkörteln klyvs till insulin och C-peptid.1,3,13 Både proinsulin- och C-peptidnivåerna i blodet är olämpligt förhöjda vid händelser av hypoglykemi hos en patient med insulinom. Som ett resultat av detta är seruminsulinnivån också överdrivet hög trots låg blodglukosnivå hos dessa patienter.1,3,13 Förskrivet insulin innehåller inte C-peptid, och därför kommer hypoglykemi orsakad av exogen insulinadministrering att visa undertryckta C-peptidnivåer.1,3,13
När en hög klinisk misstanke om insulinom har bekräftats utförs biokemiska tester baserade på långvarig övervakad fasta för att bekräfta diagnosen. Den 72 timmars övervakade fastan har varit den gyllene standarden för att diagnostisera denna tumör i över 80 år.3,9,14 Protokollet innebär att man mäter nivåerna av plasmaglukos, insulin, C-peptid och proinsulin i samma prov och upprepar mätningarna var sjätte timme tills plasmaglukosnivån är ≤60 mg/dL. Då minskas intervallet till var 1-2:e timme och fastan avslutas antingen när plasmaglukosnivån är ≤45 mg/dL eller när patienten har tecken och symtom på hypoglykemi.1 Avsaknaden av tecken och symtom som är typiska för hypoglykemi under en 72-timmarsfasta utesluter diagnosen hypoglykemisk störning.1 Förutom en låg plasmaglukosnivå föreslås tolkningen av en positiv 72-timmarsfasta av följande parametrar: ökade nivåer av insulin (≥6 μU/mL), C-peptid (≥0,2 nmol/L) och proinsulin (≥5 pmol/L) samt avsaknad av sulfonylurea i plasma.1
Trots långvarig och tillförlitlig användning av 72 timmars övervakad fasta, stöder nyligen utförda arbeten vid National Institutes of Health starkt användningen av 48 timmars fasta och mätningar av plasmainsulin och proinsulin utan förlängd fasta eller annan stimulering eller suppression. Dessutom kan protokollet för 72-timmarstestet skilja sig åt från centrum till centrum, medan 48-timmarstestet är lätt reproducerbart och kostnadseffektivt.9 48-timmarstestet utförs genom att man mäter blodsockernivåerna av insulin, C-peptid och proinsulin som samlas in var 4-6:e timme. Sulfonylurea mäts också, eftersom det kan orsaka hypoglykemi och inte förekommer hos patienter med insulinom.1 Testet fortsätter på liknande sätt som 72-timmarsfastan tills patienten utvecklar hypoglykemi, definierat som plasmaglukos under 40 mg/dL, och neuroglykopena symtom som tidigare nämnts.9 Hypoglykemipatienter med olämpliga insulin- och C-peptidnivåer och negativ sulfonylurea-screening fortsätter sedan med lokaliseringsstudier.9 I en studie avslutades fastan för 95 % av insulinomerna vid 48 timmar och mycket få behövde fasta hela 72 timmar, då de subtila tecknen på neuroglykopeni inte fångades upp.9 Det är därför viktigt att notera att det mycket sällan kan krävas ett 72-timmarstest för att framkalla uppenbar hypoglykemi.
Preoperativ lokalisering
När den biokemiska diagnosen insulinom är bekräftad, är nästa steg preoperativ lokalisering. Den mest effektiva metoden för att lokalisera insulinom är fortfarande en kontroversiell fråga eftersom både preoperativa och intraoperativa tillvägagångssätt har förespråkats. De flesta kirurger värdesätter preoperativ avbildning för att utvärdera om det finns tecken på metastatisk sjukdom. Detta gör det möjligt för kirurgen att diskutera med patienten vilken omfattning och typ av kirurgi som planeras.13 Preoperativ lokalisering av insulinom kan vara icke-invasiv eller invasiv (figur 1).15 Icke-invasiva avbildningsmodaliteter inkluderar abdominal ultraljud, bolusförstärkt helikal datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) och somatostatinreceptorscintigrafi. Invasiva studier är selektiv angiografi, transhepatisk portvenös provtagning, endoskopisk ultraljud (EUS) och selektiv arteriell kalciumstimulering (SACS).15,16 Även om preoperativ lokalisering ökar den intraoperativa framgången har vissa hävdat att preoperativ lokalisering inte är nödvändig.16 De menar att kombinationen av kirurgisk prospektering och IOUS kan identifiera mer än 90 % av insulinomerna.16
 |
Figur 1 Fördelningen av känslighetsgraden för preoperativa icke-invasiva och invasiva metoder vid lokalisering av insulinom, i alla publicerade fall (n=6 222). |
I en nyligen genomförd systematisk genomgång från 2014 av alla lokaliseringstekniker för insulinom, inklusive preoperativa icke-invasiva och invasiva metoder i 6 222 publicerade insulinomfall, utvärderades framgången för icke-invasiva och invasiva tekniker15. Med användning av ultraljud i 34,4 % av fallen lokaliserades insulinom korrekt i endast en tredjedel av fallen. I 95 % av studierna hade ultraljudet en genomsnittlig känslighet på mindre än 70 %. MRT hade den högsta känsligheten när det gällde att identifiera små insulinom i bukspottkörteln, men den genomsnittliga känsligheten förblev ungefär 45 %. MRT användes också endast i 9,5 % av fallen och hade ingen god patientföljsamhet. SSTR-scintigrafi utfördes mindre än 1 % av gångerna och lokaliserade insulinom endast 24,6 % av gångerna. CT uppvisade en känslighet som varierade från 2 % till 95,3 % i olika studier och identifierade korrekt insulinom i endast 44 % av fallen. Den genomsnittliga känsligheten för CT var mindre än 70 % i majoriteten av rapporterna.15 Vid användning av dynamisk CT med nativ-, arteriell- och portalveinfaser lokaliserades insulinom dock bättre, med en ökad känslighet på 94 %, 95,3 % respektive 83 %. Kontrastförstärkt CT användes också rutinmässigt i de flesta fall för att utesluta levermetastaser.15
En mängd olika invasiva preoperativa lokaliseringstekniker har använts för lokalisering. Selektiv digital subtraktionsangiografi ansågs vara guldstandarden för preoperativ lokalisering av insulinom, med en framgångsfrekvens på över 90 %.3,15 Denna framgång har varit svår att matcha efter 1990-talet då endast 29 %-50 % av insulinom lokaliserades med hjälp av arteriografi.5,15 Ytterligare problem med kostnader och tekniska svårigheter har också påverkat dess användbarhet som förstahandsundersökning för insulinom. Dessutom har framgången, tillgängligheten och den ökade användningen av de ovannämnda icke-invasiva diagnostiska teknikerna också bidragit till den minskade tillämpningen av invasiv angiografi. En invasiv lokaliseringsstudie som också har fallit i onåd är transhepatisk portvenös provtagning. Här förs en perkutan och transhepatisk kateter in i en gren av portalvenen, följt av att katetern förs in i små vener som dränerar bukspottkörteln.13,15 En förhöjd insulinnivå som provtas från dessa vener avslöjar insulinomets läge i bukspottkörteln. Även om transhepatisk portvenös provtagning har en känslighet på mer än 70 % och har intraoperativ tillämpning, begränsar de speciella färdigheter som krävs för att utföra ingreppet med minimal morbiditet dess breda tillämpning.
Av de invasiva preoperativa lokaliseringsmetoderna har EUS och SACS förblivit effektiva metoder. EUS kan upptäcka så små lesioner som 5 mm i bukspottkörtelns huvud med 92,6 % framgång, men detta värde sjunker till 40 % när man rör sig ut mot bukspottkörtelns svans.15 EUS användes i cirka 12 % av insulinomfallen, men uppnådde i genomsnitt en framgångsrik lokaliseringsfrekvens på 73,9 %.15 Slutligen har SACS-testet, sedan det introducerades 1989, tillhandahållit ytterligare en teknik för att lokalisera insulinom (särskilt de som är <2 cm stora) till regioner i bukspottkörteln, både preoperativt och intraoperativt.17-19 Denna metod bygger på kalciums aktivitet för att stimulera frisättning av insulin från hyperfunktionella β-celler i insulinom, genom att selektivt injicera kalciumglukonat i större arterier i bukspottkörteln och därefter mäta insulinnivåer från blod som tas från leverns vener via en andra kateter (figur 2).17-19 Mätningar av insulinkoncentrationen i leverns vener görs 20, 40 och/eller 60 sekunder efter arteriell infusion av kalciumglukonat.17 Ett steg uppåt i insulinnivån med två gånger indikerar insulinomets anatomiska region i bukspottkörteln.17 Liksom EUS är även SACS operatörsberoende och har en rapporterad sensitivitet på 84 %-94 %.15,17,18
 |
Figur 2 Insulinkoncentrationer i vänster hepatisk ven efter intraarteriella kalciuminjektioner. |
Operativ lokalisering/hantering av insulinom
När ett insulinom har diagnostiserats biokemiskt och lokaliserats preoperativt är kirurgi nästa steg. Kirurgisk resektion av insulinom är den gyllene standarden för vård och ger det enda sättet att behandla sjukdomen kurativt.9,13,15 Patienter med biokemisk diagnos av insulinom uppnår kirurgiskt botande som varierar mellan 77 % och 100 %.9,20 Det kirurgiska tillvägagångssättet kan vara öppet (93,4 %) eller laparoskopiskt (6,8 %).15 Medicinsk behandling är reserverad för patienter med malignt insulinom med oöverstiglig metastasering, vilket utgör cirka 4,4 % av patientpopulationen.15 Cytoreduktiv kirurgi övervägs också i en utvald grupp patienter med metastaserat insulinom.13 Även om det under det senaste decenniet har förekommit ett fåtal fall av robotkirurgi för insulinom har fördelen med den tredimensionella vyn och den förbättrade smidigheten hos de ledade instrumenten inte lett till bättre resultat än vid laparoskopisk bukspottkörtelkirurgi.21 Den nuvarande kirurgiska dödligheten för insulinom varierar mellan 0 och 4 %, och den stora morbiditeten är mindre än 20 %.9,13
Öppet tillvägagångssätt
Många anser att kombinationen av IOUS och palpation av en erfaren kirurg är en överlägsen teknik för lokalisering, som uppnår upp till 100 % framgång (figur 3).4,9,15,18 Lokalisering med palpation för tumörer med en diameter på mindre än 1 cm har en känslighet på 69 %, vilket ökar till 79 % för tumörer med en diameter på mellan 1,2 och 3 cm.5 Intraoperativ blodglukosmätning har också använts för att bekräfta avlägsnandet av all hyperfunktionell ögloregionär vävnad, baserat på en ökning av blodsockernivån med 30 mg/dL i blodsockernivån i prover tagna före och efter tumörresektion (figur 3).15 Trots en rapporterad sensitivitet på 87 % har intraoperativ blodglukosmätning använts mycket sällan, eftersom hypoglykemi under operationen förväxlas med kontinuerlig infusion av glukos under allmän anestesi.15
 |
Figur 3 Fördelningen av sensitivitetskvoter för intraoperativa modaliteter vid lokalisering av insulinom, i alla publicerade fall (n=6 222). |
Olika tekniker för resektion av insulinom har utförts baserat på tumörens lokalisering. Enukleation (56 %), distal pankreatektomi (31,5 %), Whipple-förfarande (2,9 %), subtotal pankreatektomi (2,5 %) och, i mindre än 1 % av fallen, total och central pankreatektomi har tillämpats.10 Den godartade karaktären hos de flesta insulinom gör det möjligt att välja enukleation som det lämpligaste ingreppet när det är möjligt13,22 . Även om riktlinjerna för att avgöra vilka insulinomlesioner som ska resekteras eller enukleeras inte är väl etablerade, föredrar de flesta kirurger i allmänhet lokal tumörresektion när lesionen anses vara för stor för säker excision, multifokal i bukspottkörtelns kropp eller svans eller ligger för nära bukspottkörtelns kanal.22 När det gäller tumörer i bukspottkörtelhuvudet kan enukleation också utföras på ett säkert sätt med hjälp av IOUS. Läsioner i pankreashuvudet utan en väldefinierad pseudokapsel, med en storlek >4 cm, eller som är multifokala eller nära pankreashuvudkanalen bör dock genomgå pankreatikoduodenektomi.22 Slutligen, för tumörer som inte lokaliserats intraoperativt, har blinda distala pankreatectomier utförts. Detta förfarande avråds dock numera på grund av förfarandets oprecisa och bristande terapeutiska framgång, dess morbiditet och framstegen inom intraoperativ avbildning.23
De operativa stegen vid öppen insulinomkirurgi innefattar följande nyckelmanövrar (figurerna 4-8): Efter laparotomi undersöks buken för att hitta tecken på metastaser. Den mindre säcken tas sedan in genom det gastrokoliska ligamentet och exponerar den främre ytan av bukspottkörteln. Därefter utförs en Kocher-manöver för att mobilisera duodenum och bukspottkörtelns huvud. Detta möjliggör bimanuell palpation av bukspottkörtelhuvudet. Vid detta tillfälle är det viktigt att använda IOUS för att bestämma tumörens eller tumörernas läge och deras förhållande till bukspottkörtelns gång och kärl.20 Med vägledning av IOUS kan insulinom säkert enukleeras utan att gå in i bukspottkörtelns gång, vilket gör att man undviker risken för postoperativ pankreatisk fistel. Tumörer bör avlägsnas intakta för att förhindra lokala återfall.13
 |
Figur 4 Intraoperativ vy av insulinom. |
 |
Figur 5 IOUS placerad på insulinom i figur 4 för att identifiera massans läge i förhållande till kärlstrukturer och bukspottkörteln. |
 |
Figur 6 IOUS, intraoperativt ultraljud. |
 |
Figur 7 Enukleation av insulinom som ses i figurerna 4, 5 och 6. |
 |
Figur 8 Slutligt prov av insulinom som visas i figurerna 4, 5, 6 och 7. |
Laparoskopiskt tillvägagångssätt
I takt med att tillämpningen av minimalt invasiv kirurgi går framåt inom alla kirurgiska områden har dess användbarhet för insulinomhantering också dykt upp. Framgångsrik laparoskopisk kirurgi för insulinom har rapporterats sedan 1995.24 Sedan dess har flera publikationer visat att ingreppet är säkert med den extra fördelen av kortare vistelsetid och snabbare återhämtning.24,25 Insulinom lämpar sig för laparoskopisk excision, med tanke på att de huvudsakligen är godartade, intrapankreatiska och solitära.24 Laparoskopiskt tillvägagångssätt lämpar sig bäst när tumören är lokaliserad på bukspottkörtelns yta och befinner sig längre bort från bukspottkörtelns huvudkanal.25 Insulinom som är lokaliserade djupt i bukspottkörtelns kropp eller svans och som har ett nära förhållande till bukspottkörtelgången bör genomgå distal pankreatektomi.25 Tillämpningen av laparoskopi vid resektion av insulinom är svår när det finns multipla tumörer, tumörer i huvudet eller process uncinate och lesioner i bukspottkörtelns dorsala aspekt, på grund av tekniska begränsningar av tillvägagångssättet. Därför är tumördetektering enbart beroende av laparoskopisk ultraljudsundersökning, som uppnår 86 % till 90 % lokalisering.24,26
Missade insulinom och kirurgiska komplikationer
Trots framsteg i preoperativ och intraoperativ lokalisering behöver cirka 13 % av patienterna reexploreras.4 Morbiditeten ökar från 21 %-25 % vid den primära operationen till 50 %-58 % efter reoperation.4,27 Ibland missas insulinom på grund av att det finns flera tumörer, och dessa personer bör väcka stark misstanke om MEN-I-syndrom.27
Kirurgiska komplikationer är bl.a. pankreasfistel, pseudocysta, intraabdominell abscess, pankreatit, blödning och diabetes.9 Laparoskopiska ingrepp har liknande komplikationsfrekvens.25 Pankreasfistlar är den vanligaste komplikationen för patienter med insulinom på grund av körtelns mjuka konsistens.25 Majoriteten av dessa komplikationer hanteras med konservativ dränering och parenteral nutrition, med eller utan tillägg av somatostatinanaloger.
Medicinsk behandling av insulinom
Insulinompatienter som väntar på operation eller som inte är kirurgiska kandidater kan hanteras med medicinsk terapi och kostförändring för att undvika långvarig fasta. Det första läkemedlet som väljs för patienter med insulinom är diazoxid, ett icke-diuretiskt bensothiadiazinderivat. Diazoxid introducerades i första hand på 1950-talet för behandling av hypertoni, men dess biverkningar i form av hyperglykemi har gjort läkemedlet tillämpbart för behandling av insulinom.28 Diazoxid hämmar insulinfrisättning från β-celler via stimulering av α-adrenerga receptorer och hämmar även cykliskt adenosinmonofosfatfosfodiesteras, vilket ökar gylkogenolysen.13,29 En dos på 150-200 mg i två eller tre delade doser per dag kan titreras till en maximal dos på 400 mg per dag.13,29 Symtomatisk kontroll har uppnåtts hos hälften av patienterna på diazoxid.6,13,28 Biverkningarna av diazoxid är hirsutism, ödem, gastrointestinal obehag, viktökning och illamående, men de flesta patienter tolererar det väl.6,28
Somatostatinanaloger octreotid och lanreotid har också tillhandahållit en annan klass av medel som är användbara vid symtombehandling av insulinom hos patienter med receptorer för läkemedlet. Naturligt somatostatin har en mycket kort halveringstid på 2 minuter.30 Octreotid och lanreotid med långtidsverkande frisättning har båda hög affinitet mot SSTR2 och SSTR5.30 Dessa receptorer finns i varierande grad på insulinom.31 Hos ungefär hälften av patienterna med insulinom binder oktreotid och lanreotid dessa receptorer och sänker plasmainsulinnivåerna.30,31 Den kortverkande formuleringen oktreotid kan ges i mängder på 50 μg subkutant två eller tre gånger dagligen, ökat upp till 1 500 μg dagligen.13 Octreotid med långverkande frisättning administreras intramuskulärt med en dos på upp till 30 mg var 28:e dag, och 120 mg lanreotid injiceras i den djupa subkutana vävnaden var 28:e dag.30,32 Det är viktigt att notera att somatostatinanaloger även verkar på andra receptorer som är involverade i regleringen av tillväxthormon- och glukagonsekretion från alfaceller, och därigenom orsakar förvärrad hypoglykemi hos vissa insulinompatienter.30 Biverkningarna av dessa somatostatinanaloger är huvudsakligen gastrointestinala störningar, såsom illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, buksmärtor, malabsorption och kolelithiasis.13
Nyare studier har också fokuserat på den antiproliferativa och tillväxtstabiliserande effekten av somatostatinanaloger på maligna NETs.30,32 Två studier, den placebokontrollerade, dubbelblinda, prospektiva randomiserade studien om effekten av oktreotid med långverkande frisättning vid kontroll av tumörtillväxt hos patienter med metastatiska neuroendokrina tumörer i mellangärdet (PROMID) och den kontrollerade studien av lanreotid som antiproliferativt svar på neuroendokrina tumörer (CLARINET) har visat på lovande förlängd progressionsfri överlevnad bland SSTR-positiva NET:s32 . Somatostatinanalogernas mekanism för att minska eller stoppa NET-tillväxten har tillskrivits inhiberingen av cellproliferation av normala celler och tumörceller via induktion av G1-cellcykelarrest och apoptos.30,33 Även om framgången för dessa somatostatinanaloger främst gällde tunntarms-NET:er och vissa neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln (PNET:er), har deras antiproliferationsspecifika effekter på enbart insulinom ännu inte definierats. När det gäller maligna insulinom kan det vara värdefullt att fastställa förekomsten av SSTR2-receptorer i primärtumören och i metastaser för att undvika allvarlig hypoglykemi hos patienter utan denna receptor33 . Begränsade studier med varierande resultat har identifierat andra SSTR-subtyper som är involverade i cellproliferation i maligna insulinom, t.ex. uttrycket av SSTR5 messenger (m)RNA, som potentiellt skulle kunna vara målinriktat för terapeutiska alternativ.33
Andra medel som har använts för medicinsk behandling av insulinom med varierande grad av resultat är fenytoin, verapamil, propranolol, glukokortikoider och slutligen glukagon9.
Hantering av malignt insulinom
Malignt eller metastaserande insulinom, som främst sprider sig till lymfkörtlar eller lever, är ett sällsynt tillstånd som endast står för 5 %-12 % av de rapporterade fallen av insulinom.14,34 Dessa patienter har en dålig prognos, med en medianöverlevnadstid på cirka 2 år.34 Den initiala operationen för avlägsnande av tumören eller diagnosen är den viktigaste faktorn i hanteringen av malignt insulinom.34 Patienter med rimlig prestationsstatus, minimal extrahepatisk sjukdom och resektabel primärtumör är kandidater för cytoreduktiv kirurgi. Tyvärr är kurativ cytoreduktiv kirurgi effektiv hos mindre än 10 % av alla patienter med metastaserande insulinom.13
Medicinska interventioner, nämligen diazoxid, leverembolisering, kemoterapi (streptozocin, doxorubicin och 5-flurouracil), peptidreceptorradionukleiderterapi och radiofrekvensablation, har huvudsakligen använts för att palliera sjukdomen.9,34
De kemoterapeutiska medlen everolimus och sunitinib har nyligen godkänts för behandling av avancerat insulinom, med lovande progressionsfri överlevnad och total överlevnad.35,36 Everolimus hämmar mTOR, ett serin-treoninkinas som stimulerar celltillväxt, proliferation och angiogenes, och hämmar därmed en väg som är inblandad i tumörproliferation av PNETs.36 Patienter som randomiserats för att få everolimus i en dos av 10 mg dagligen uppvisade en median progressionsfri överlevnad på 11 månader jämfört med 4,6 månader med placebo.36 Biverkningar var främst stomatit, utslag, diarré och trötthet samt anemi och hyperglykemi.36 På samma sätt har sunitinib, en multitargeted receptortyrosinkinashämmare, visat fördröjd tumörtillväxt i PNET genom att hämma VEGF- och PDGF-receptorer (PDGFR).35 Patienter med PNET som randomiserades till behandling med en dos av 37,5 mg sunitinib dagligen hade en medianprogressionsfri överlevnad på 11,4 månader jämfört med 5,5 månader med placebo.35 Studien avbröts i förtid på grund av fler allvarliga biverkningar och dödsfall som förekom i placebogruppen. De vanligaste biverkningarna av sunitinib som observerades var diarré, illamående, kräkningar, asteni och trötthet.35
Slutsats
Insulinom är en mycket sällsynt neuroendokrin tumör som har en unik presentation vid diagnostillfället. Patienter med insulinom utvecklar symtom som förvirring, yrsel och hjärtklappning som lindras av att konsumera kolhydrater. Även om det övervägande är en godartad tumör har många biokemiska tester och avbildningsmodaliteter tillämpats för att korrekt diagnostisera och lokalisera insulinom. 48-timmarstestet kan användas för att korrekt diagnostisera insulinom hos majoriteten av insulinompatienterna, och mycket få behöver genomföra hela 72-timmarstestet. Preoperativ datortomografi är till hjälp för att utesluta metastaser. Efter diagnosen insulinom är den slutgiltiga behandlingen av tumören kirurgi. IOUS kan tillsammans med palpation korrekt lokalisera insulinom. I de fall insulinom saknas är SACS ett användbart verktyg för att identifiera den anatomiska regionen för lesionen i bukspottkörteln. Den medicinska behandlingen av insulinompatienter som inte är kirurgiska kandidater eller som har maligna insulinom har också gjort många framsteg. Förutom de många tillgängliga medlen för symtomatisk kontroll av sjukdomen har nyligen godkända medel, såsom sunitinib och everolimus, haft uppmuntrande resultat när det gäller progressionsfri överlevnad.
Oppenläggning
Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.
|
Service FJ. Hypoglykemiska störningar. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. Adenom av ö-celler med hyperinsulinism: en översikt. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinom. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Fallgropar vid kirurgisk behandling av insulinom. Kirurgi. 2002;132(6):1040-1049; diskussion 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Lokalisering av insulinom. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; diskussion 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Insulinom – erfarenheter från 1950 till 1995. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Multipla endokrina neoplasisyndrom. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discussion 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinom: patofysiologi, lokalisering och behandling. Future Oncol. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglykopeniska och andra symtom hos patienter med insulinom. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Neoplasmer i den endokrina bukspottkörteln. In: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, red. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Lessons to be learned: a case study approach insulinoma presenting as a change in personity. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. Fyrtioåtta timmars fasta: diagnostiskt test för insulinom. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, et al. En systematisk genomgång av lokalisering, kirurgiska behandlingsalternativ och resultat av insulinom. Pancreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Preoperativ lokalisering av insulinom är inte nödvändig. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R, et al. Lokalisering av insulinom till regioner i bukspottkörteln genom intraarteriell kalciumstimulering: NIH:s erfarenhet. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intraarteriell kalciumstimulering och intraoperativ ultraljud vid lokalisering och resektion av insulinom. Surgery. 1997;122(6):1189-1193; diskussion 1193-1194. |
|
|
Doppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Lokalisering av insulinom till regioner i bukspottkörteln genom intraarteriell stimulering med kalcium. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Kirurgisk behandling av insulinom. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotic pancreatic surgery is no substitute for experience and clinical judgment: an initial experience and literature review. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. Surgery. 1998;124(6):1056-1061; diskussion 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distal pankreatectomy for occult insulinoma, an inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoscopic detection and resection of insulinomas. Surgery. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Kirurgisk behandling av patienter med insulinom: Resultat av 292 fall på en enda institution. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. En prospektiv utvärdering av laparoskopisk prospektering med intraoperativt ultraljud som en teknik för lokalisering av sporadiska insulinom. Surgery. 2005;138(6):1003-1008; diskussion 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Reoperativ kirurgi vid organisk hyperinsulinism: indikationer och operativ strategi. World J Surg. 1998;22(7):666-671; diskussion 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diazoxid vid behandling av patienter med insulinom. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. Ytterligare studier av diazoxids undertryckande av insulinfrisättning från onormal och normal öglaliknande vävnad hos människa. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Somatostatinanaloger vid behandling av endokrina tumörer i mag-tarmkanalen. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotid hos insulinompatienter: effekt på hypoglykemi, samband med Octreoscan scintigrafi och immunfärgning med anti-sst2A och anti-sst5 antikroppar. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotid i metastatiska enteropankreatiska neuroendokrina tumörer. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Management of malignant insulinoma. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Malignt insulinom: spektrum av ovanliga kliniska egenskaper. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinibmalat för behandling av neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |