Free Press

Under 1997 definierade American Diabetes Association (ADA) två klasser av glukosstörningar: försvagat fasteglukos (IFG; fastande plasmaglukos) 6.1 till 6,9 mmol/L ) och diabetes (fastande plasmaglukos ≥7 mmol/L ), som skiljer sig från Världshälsoorganisationens kategori för nedsatt glukostolerans (fastande plasmaglukos 6,1 till 7,6 mmol/L ).1,2

IFG är troligen en frekvent glykemisk störning i den allmänna befolkningen och betraktas som ett prediabetiskt tillstånd.1 Mortalitet i samband med IFG har undersökts i olika studier med motstridiga resultat, och denna fråga har aldrig behandlats samtidigt som man tagit hänsyn till andra riskfaktorer. I Funagata Diabetes Study3 drog författarna slutsatsen att nedsatt glukostolerans var en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom men inte IFG. I denna studie var dock populationen och antalet dödsfall låg (3 dödsfall på grund av kardiovaskulär sjukdom i IFG-gruppen). Dessutom undersöktes inte blodtryckets roll i denna studie. I DECODE-studiegruppen4 ansågs hyperglykemi efter en utmaning vara en viktig markör för att bedöma risken för dödlighet hos patienter med onormalt fasteglukos, men blodtryckets roll undersöktes inte. Slutligen fanns det i Paris Prospective Study5 inga tydliga tröskelvärden för fasteglukoskoncentrationen över vilka mortaliteten ökade kraftigt.

Med hänsyn till att kombinationen av andra riskfaktorer, troligen genom det metabola syndromet, kan spela en avgörande roll när det gäller att bestämma den globala risken för IFG,6 analyserade vi prevalensen av IFG och sambanden mellan IFG, andra riskfaktorer, inklusive blodtryck, och 8-årig total dödlighet och dödlighet i hjärt- och kärlsjukdomar (CVD) i en stor fransk allmänpopulation med relativt låg kardiovaskulär risk.

Metoder

Subjekt

Subjekten undersöktes vid Center d’Investigations Préventives et Cliniques (IPC Center), som är ett medicinskt centrum som subventioneras av det franska nationella hälsovårdssystemet (Sécurité Sociale, CNAM). Centret erbjuder alla yrkesverksamma och pensionärer en kostnadsfri hälsoundersökning vart femte år och är ett av de största medicinska centren av detta slag i Frankrike. Sedan 1970 har det utfört cirka 20 000 undersökningar per år för personer som bor i Parisområdet. I den här studien har vi analyserat data som beskriver en population på 69 833 konsekutiva män som var ≥21 eller ≤60 år gamla. Personer som tidigare behandlats för diabetes mellitus eller hypertoni, personer med en historia av kranskärlssjukdom och personer med ett fastande plasmaglukos <3,9 mmol/L eller >6,9 mmol/L exkluderades. Slutligen studerades 63 443 män i åldrarna 21 till 60 år som genomgick en hälsokontroll, inklusive en mätning av fasteblodglukos vid IPC-centret från 1982 till 1988.

Den uppföljande studieperioden avslutades i december 1996, och alla försökspersoner följdes upp i minst 8 år. Avlidna försökspersoner identifierades genom dödlighetsregistren från Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE), enligt ett tidigare detaljerat förfarande.7 Dödsorsakerna hämtades från dödsattesterna. Dessa uppgifter tillhandahölls av INSERM:s dödlighetsavdelning (enhet SC 8). Dödsorsakerna kodifierades enligt den internationella sjukdomsklassificeringen (9:e revisionen). Följande koder användes för att klassificera de olika dödsorsakerna: 390-459 för dödlighet på grund av kardiovaskulär sjukdom och 430-439 för dödlighet på grund av cerebrovaskulär sjukdom. På grundval av detta förfarande identifierades 1 083 personer från vår kohort som hade dött under uppföljningsperioden (822 i gruppen med normalt fasteglukos och 261 i IFG-gruppen), och 171 av dessa dog av hjärt- och kärlsjukdomar (117 i NFG-gruppen och 54 i IFG-gruppen).

Dataanalys

Blodglukosnivåerna vid fasta blodet klassificerades i 2 grupper baserat på American Diabetes Associations klassificering: 1 (1) NFG (fastande plasmaglukos: 3,9 till 6 mmol/L ) och (2) IFG (fastande plasmaglukos: 6,1 till 6,9 mmol/L ).

En sjuksköterska mätte det liggande blodtrycket i högra armen med hjälp av en manuell sfygmomanometer. Efter en viloperiod på 10 minuter mättes blodtrycket tre gånger och medelvärdet av de två sista mätningarna beräknades. Första och femte Korotkoff-fasen användes för att definiera systoliskt (SBP) och diastoliskt blodtryck (DBP). Både SBP- och DBP-nivåerna klassificerades i tre grupper. SBP-grupperna var följande: <140 mm Hg, 140 till 159 mm Hg och ≥160 mm Hg. DBP-grupperna var följande: <90 mm Hg, 90 till 99 mm Hg och ≥100 mm Hg. Pulstryck (PP) definierades som SBP minus DBP och klassificerades också i tre grupper: <50 mm Hg, 50 till 64 mm Hg och ≥65 mm Hg.

Totala plasmakolesterol- och triglyceridnivåer mättes med en Technicon SMA-12 och analyserades som kontinuerliga variabler. Rökstatus bedömdes med hjälp av ett självadministrerat frågeformulär som innehöll dikotoma (ja eller nej) frågor om nuvarande tobaksbruk.

SBP, DBP, PP, totalt kolesterol, triglycerider, kroppsmasseindex (BMI) och rökstatus jämfördes genom multivariat analys efter justering för ålder. Riskkvoter (RR, 95 % konfidensintervall ) för total och CVD-dödlighet utvärderades med hjälp av en Cox-regressionsanalys, med kontroll för ålder, totalt kolesterol, triglycerid, BMI, tobaksbruk och antingen SBP, DBP, PP eller NFG, IFG. Alla statistiska beräkningar och jämförelser gjordes med hjälp av statistikprogrammet SAS (SAS Institute, Inc).

Resultat

I populationen hade 10 773 män (17,0 %) IFG och 52 670 hade NFG. I tabell 1 sammanfattas populationens egenskaper enligt status för glukosstörning. Medelvärdet av SBP, DBP, PP, totalkolesterol, andelen kolesterol >260 mg/dL, triglyceridnivå, BMI och andelen BMI >30kg/m2 (utom i åldersklassen 21 till 30 år) var signifikant högre i IFG-gruppen än i NFG-gruppen. Andelen nuvarande rökare var signifikant lägre i IFG-gruppen än i NFG-gruppen. Intressant nog var skillnaderna mellan IFG- och NFG-personer oberoende av åldersklass. De socioprofessionella kategorierna var följande: chefer 54 % jämfört med 51 %, anställda 24 % jämfört med 28 %, arbetarklass 15 % jämfört med 11 % och övriga 7 % jämfört med 10 % i IFG- och NFG-grupperna.

Tabell 2 sammanfattar fördelningen av onormalt SBP, DBP och PP relaterade till statusen för glukosstörning. Mer än 25 % av IFG-personerna hade onormala SBP-värden. Liknande tendenser fanns för DBP och PP.

Figur 1 visar prevalensen av IFG enligt ålder och SBP-nivå. Prevalensen av IFG ökade tydligt med förhöjt systoliskt blodtryck och ålder. Över 40 år hade nästan 30 % av männen med ett systoliskt blodtryck mellan 140 och 159 mm Hg IFG.

Tabell 3 visar det råa antalet och procentandelarna av 8 års totala dödsfall och CVD-dödsfall i varje blodtrycks- och glykemisk statusgrupp. IFG var förknippat med en ökad risk för total dödlighet och CVD-dödlighet, som verkade vara beroende av blodtrycksnivån.

Tabell 4 sammanfattar den relativa risken (RR) för 8-årig CVD-dödlighet och total dödlighet hos IFG-patienter jämfört med NFG-patienter för olika nivåer av SBP, DBP eller PP, justerat för ålder, kolesterol- och triglyceridnivåer, BMI och rökning. När SBP var <140 mm Hg var CVD-mortaliteten likartad hos IFG- jämfört med NFG-personerna. När SBP var mellan 140 och 159 mm Hg var dödligheten i hjärt- och kärlsjukdomar betydligt högre hos IFG än hos NFG-personer. För högre nivåer av systoliskt blodtryck fanns ingen signifikant skillnad mellan IFG- och NFG-personer. Liknande resultat hittades för PP, men inte för DBP. Liknande tendenser konstaterades för den totala dödligheten. Det fanns ingen signifikant interaktion mellan glukos och SBP-nivåer (kontinuerliga variabler), vilket bekräftar ett kluster begränsat till IFG och måttligt systoliskt högt blodtryck. Den relativa risken för CVD-dödlighet i samband med IFG jämfört med NFG, efter justering för ålder, kolesterol- och triglyceridnivåer, BMI och rökning (RR=1,44; 95 % KI: 1,09-1,90), försvann dock efter inkludering av SBP som en kontinuerlig variabel i modellen (RR=1,27; 95 % KI: 0,92-1,77), vilket bekräftar att blodtrycket spelar en roll i fastställandet av CVD-dödlighet i samband med IFG.

Tabell 5 sammanfattar RR för 8-årig CVD-dödlighet och total dödlighet hos patienter med måttlig systolisk hypertoni (140≤ SBP ≤159 mm Hg) jämfört med patienter med normalt systoliskt blodtryck (SBP <140 mm Hg) justerat för ålder, kolesterol- och triglyceridnivåer, BMI och rökning. CVD-dödligheten i samband med måttligt systoliskt högt blodtryck var klart ökad i IFG-gruppen, men inte i NFG-gruppen. Liknande tendenser fanns för den totala dödligheten.

Kolesterolnivå, triglyceridnivå eller BMI var mycket mindre exakta när det gällde att fastställa CVD-mortaliteten hos IFG- jämfört med NFG-ämnen: RR=1,01 (95 % KI: 1,01 till 1,01) för kolesterolnivå, RR=1,00 (95 % KI: 1,00 till 1,00) för triglyceridnivå och RR=1,04 (95 % KI: 0,99 till 1,10) för BMI. Endast nuvarande rökning verkade spela en viktigare roll för att bestämma CVD-mortaliteten hos IFG- jämfört med NFG-personer (RR=2,21; 95 % KI: 1,46 till 3,33).

CVD-mortaliteten berodde främst på hjärtsjukdomar. Incidensen av stroke var låg och likartad hos IFG-män jämfört med NFG-män (12 % av CVD-dödligheten hos NFG-män och 11 % hos IFG-män). Andra huvudorsaker till dödlighet var liknande i NFG- och IFG-grupperna (cancer 47 % vs 47 %; olycksfall 12 % vs 9 % respektive).

Analysen av den aktuariella överlevnadskurvan (CVD-dödlighet) visade att överlevnaden var signifikant försämrad hos patienter med IFG plus måttlig systolisk hypertoni, men enbart IFG och enbart måttlig systolisk hypertoni (MSH) var endast förknippade med en icke-signifikant ökning av CVD-dödligheten jämfört med normala försökspersoner.

Figur 2 visar sambandet mellan CVD- och totaldödlighet och nivån av SBP utan justering. Den ökning av mortaliteten som konstaterades hos IFG-personerna jämfört med NFG-personerna verkar vara signifikant när SBP är ≥140 mm Hg.

Diskussion

Våra resultat visar tydligt att i en stor, relativt lågriskpopulation av män (frivilliga för en kostnadsfri läkarundersökning) är IFG en frekvent glykemisk störning som signifikant ökar den totala 8-årsdödligheten och CVD-dödligheten när den är förknippad med SBP ≥140 mm Hg. Dessutom verkar förekomsten av IFG spela en betydande roll för att bestämma dödligheten i samband med måttligt systoliskt högt blodtryck. Vi kan anta att den ökade risk för dödlighet som tidigare beskrivits i populationen med måttlig systolisk hypertoni kan vara relaterad, åtminstone delvis, till associeringen med IFG, och denna fråga har aldrig beaktats i tidigare studier. Liknande resultat finns för PP, men inte för DBP, vilket bekräftar SBP:s nyckelroll när det gäller att bestämma den kardiovaskulära risken för IFG. Vi har inga tydliga förklaringar till SBP:s prediktiva roll jämfört med DBP när det gäller att fastställa CVD-mortalitet vid IFG. Det har dock tidigare visats att SBP var en viktig bestämningsfaktor för CVD-mortalitet, jämfört med DBP, vid typ 2-diabetes mellitus.8-11

Gruppen av försökspersoner med SBP ≥160 mm Hg och IFG uppvisar ingen tydlig ökning av mortaliteten jämfört med försökspersoner med SBP ≥160 mm Hg och NFG. Det finns dock flera begränsningar med populationen av patienter med SBP ≥160 mm Hg. (1) Antalet patienter med svår hypertoni är lågt i denna relativt friska population. Den statistiska styrkan för att upptäcka en relativ risk på 1,5 associerad med IFG i denna grupp är 23 % och 57 % för en relativ risk på 2,0. Den statistiska styrkan verkar alltså vara för låg i denna grupp för att upptäcka en relevant skillnad. (2) Denna population är heterogen och innehåller patienter med mycket svår hypertoni (till exempel SBP >180 mm Hg) och andra med mindre svår hypertoni. Att göra subgrupper i gruppen av patienter med SBP ≥160 mm Hg skulle framkalla en statistisk styrka som är för låg. (3) Vi rekommenderade starkt att dessa patienter skulle träffa en läkare, och förvisso fick de flesta av dem en behandling för högt blodtryck påbörjad strax efter besöket på IPC-centret. Av alla dessa skäl, även om vi visar resultaten avseende SBP ≥160 mm Hg, verkar det svårt att dra tydliga slutsatser om denna grupp.

Den association som hittades i vår population mellan hypertoni och IFG kan troligen relateras till det metabola syndromet12. Hyperglykemi är ett kluster av hypertoni, dyslipidemi och fetma och förekommer isolerat hos mindre än 20 % av befolkningen.13 Det har tidigare visats att förekomsten av hypertoni markerar förekomsten av ytterligare hyperinsulinemi och insulinresistens, oberoende av eventuell försämring av glukostoleransen.14 En förhöjd förekomst av systolisk hypertoni hittades hos Pima-indianer med glukosintolerans: 13,0 % hade SBP ≥160 mm Hg jämfört med endast 7,1 % hos normoglykemiska patienter och 19,8 % hos diabetespatienter.15 Fuller et al16 har dessutom tidigare visat, i en kohort med 18 403 män, att hos glukosintoleranta patienter var de riskfaktorer som hade det starkaste sambandet med senare död på grund av kranskärlssjukdom ålder och blodtryck, med mindre konsekventa samband med rökning, kolesterolnivå och fetma. Kopplingen mellan insulinresistens och högt blodtryck kan ha en genetisk grund,17 och vårt resultat om det kluster som finns mellan dessa två sjukdomar stämmer överens med denna hypotes.

Den väsentligt ökade dödlighetsrisken hos våra IFG-patienter stämmer överens med de resultat som hittats i tidigare studier om glukosintolerans. Celentano et al18 har visat att nedsatt glukostolerans är förknippad med avvikelser i hjärtfunktionen som liknar dem som finns hos diabetespatienter. Cirkulerande adhesionsmolekyler (intercellulär adhesionsmolekyl -1, vaskulär celladhesionsmolekyl -1 och E-Selectin) är förhöjda hos patienter med nedsatt glukostolerans.19 Caballero et al20 har visat att avvikelser i vaskulär reaktivitet och biokemiska markörer för aktivering av endotelceller förekommer tidigt hos personer som löper risk att utveckla typ 2-diabetes, även i ett skede när normal glukostolerans föreligger. Slutligen har ARIC-studien (Atherosclerosis Risk in Communities) visat att personer med glukosintolerans har styvare artärer än sina motsvarigheter med normal glukostolerans.21

Det finns flera begränsningar i denna studie. För det första, med tanke på den höga andelen IFG som hittades hos männen i vår population (17,0 %), kan en rekryteringsbias inte helt uteslutas eftersom incitamentet att få en kostnadsfri läkarundersökning kan bestämmas av en individs uppfattning om en eventuell medicinsk störning. Baserat på den nationella statistiken om dödlighet uppvisade vår kohort dock en 20 % lägre dödlighet än den allmänna franska befolkningen. Detta kan förklaras av att de personer som kommer till hälsokontrollen till synes är friska och motiverade att följas upp. Jämfört med de nationella uppgifterna är fördelningen av de olika dödsorsakerna i vår kohort identisk med den som återfinns i den allmänna befolkningen. För det andra använde vi endast en baslinjemätning av glukos för att klassificera individer i glukoskategorier. Med tiden utvecklade troligen många av de individer som hade normala glukosnivåer vid besöket IFG, och många av dem som hade IFG utvecklade troligen diabetes. Eftersom dessa faktorer kan påverka resultaten var brytpunkten för mortalitetsdata 8 år för att undvika en betydande utveckling av glukosstörningsstatusen i varje grupp. För det tredje är det råa antalet CVD-dödsfall inte särskilt högt i vår population av relativt friska personer. Om vi är säkra på att dödsfall som betecknas som ”kardiovaskulära dödsfall” verkligen orsakas av kardiovaskulära sjukdomar kan vi dock inte utesluta att en viss andel av de personer som har andra dödsorsaker inte är kopplade till kardiovaskulära sjukdomar. Vi har också genomfört en analys av den totala dödligheten under hela studien och funnit ganska likartade resultat jämfört med dödligheten i hjärt- och kärlsjukdomar. För det fjärde var vår studie inriktad på män. Hos kvinnor tenderade IFG att vara positivt förknippat med en ökning av 8-årig CVD-dödlighet (0,17 % jämfört med 0,08 % i NFG-gruppen; RR=2,07; 25 % KI: 0,88 till 4,90), vilket försvann efter justering för ålder (RR=0,97; 25 % KI: 0,41 till 2,32; 6 dödsfall i gruppen av IFG-kvinnor). Den kardiovaskulära dödsrisken i en relativt ung kvinnopopulation är lägre än hos män, och incidensen av IFG var låg hos kvinnorna i vår population (6,8 %). Kombinationen av dessa två punkter leder till mycket låg statistisk styrka i denna population. Vi kan dock inte utesluta möjligheten att de resultat som konstaterats hos männen i vår population åtminstone delvis kan utsträckas till kvinnor. Slutligen fann vi i åldersgrupperna 21-30 år eller 31-40 år en hög andel män med PP ≥50 mm Hg och SBP ≥140 mm Hg. Vi har inga tydliga förklaringar till denna särställning. Men om PP, ett surrogatmått för arteriell stelhet, är den bästa prediktoren för CVD-risk hos äldre personer, gäller kontroversen för yngre personer,22 och Willkinson et al23 fann att det fanns viktiga skillnader mellan centralt och perifert SBP, DBP och PP och visade att perifert PP underskattar de effekter som DBP har på centralt PP hos unga personer.

Perspektiv

Sambandet mellan IFG och måttlig systolisk hypertoni kan vara ett sätt att identifiera män som löper risk att drabbas av CVD-mortalitet, förmodligen genom det metabola syndromet. Framtida försök avseende blodtryckshantering måste ta hänsyn till IFG. Dessutom krävs ytterligare studier för att bedöma om antihypertensiva eller antidiabetiska behandlingar kan minska risken för dessa patienter och för att fastställa vad målblodtrycket bör vara.

Fotnoter