Free Press

Timemagazines lista över 2006 års bästa uppfinningar innehöll en ovanlig uppfinning. Det var ingen pryl utan en katt.

”Älskar du katter men inte din näsa?” frågade tidningen. ”Ett företag i San Diego föder upp kattdjur som är naturligt allergivänliga.” Det fanns en 15 månader lång väntelista för de ”snusningssäkra katterna”, som såldes för 3 950 dollar eller mer.

Företaget Allerca, som sålde katterna, hade tagit till sig en lockande dröm för allergiska kattälskare: den hypoallergena katten. Med tanke på att endast två gener är ansvariga för att katter är ett problem för många människor, verkade det vara en självklarhet att konstruera katter som saknade dessa gener, eller att helt enkelt avla fram katter med versioner av generna som gjorde djuren mindre allergiframkallande.

Men hittills har kattälskare med kliande ögon blivit besvikna.

Under 2010 hade Allerca slutat att ta emot beställningar – och stämningarna stod i kö. De niffelsäkra katterna kom aldrig till stånd. Vissa arga kunder sa att de aldrig fick någon kattunge, andra fick en katt som utlöste deras allergier.

Men för alla dem som inte har gett upp hoppet kan det finnas nya alternativ runt hörnet. En allergisk ägare kan öppna en burk med allergibekämpande mat – för katten. Eller kanske vaccinera katten så att den producerar färre allergener. Och allergisprutor för ägarna kan gå från betungande vecko- eller månadsinjektioner till en spruta som ger omedelbar lindring.

Den nya genredigeringstekniken CRISPR/Cas9 kan till och med komma till undsättning och leverera den ultimata drömmen till dem som har råd med den: en katt som inte producerar några allergener alls. Ett företag har gjort vissa framsteg när det gäller att tillämpa CRISPR/Cas9 på katter.

Framgång med att tämja kattallergier kan ge goda nyheter för människor vars allergier inte har något med katter att göra. Om någon av åtgärderna för att bekämpa kattallergier visar sig vara säker och effektiv kan de användas mot andra allergener, särskilt luftburna allergener som pollen, hundskinn eller dammkvalster. Med upp till 30 procent av världens befolkning som lider av luftburna allergener är det gott om rinnande näsor att torka upp.

När det gäller kattallergier är den största boven Fel d1, ett litet protein som främst produceras i katternas spott- och talgkörtlar. Fel d1 finns i flingor av död hud, eller dander, och sprids till håret när katten slickar sig själv. Det är alltså inte katthår som människor är allergiska mot, utan bara hår som är täckt av kattspott.

En enastående måltavla

Att allergenerna är så pass vanliga, Fel d1 kommer runt. Det fastnar i hår och kläder, så det transporteras lätt från plats till plats. Det håller i veckor eller månader innan det bryts ner. Den är lätt och går lätt i luften, vilket gör den ännu mer försåtlig. Faktum är att även hus utan katt tenderar att ha lite Fel d1 i dammet, säger immunologen Martin Chapman, ordförande och VD för Indoor Biotechnologies, ett företag i Charlottesville, Va, som testar för allergener och allergier.

Alla katter producerar en viss mängd Fel d1, men det betyder inte att alla katter är lika allergiframkallande. I tester av hundratals katter fann Indoor Biotechnologies nivåer som varierade från endast 5 mikrogram Fel d1 per gram päls till 2 000 mikrogram. Variationer i två viktiga gener driver denna variation, men ingen vet exakt vilka versioner av generna som ger lågallergena katter.

Och det är oklart vilken funktion Fel d1 har hos katter. Lejon och andra stora katter har sin egen version av proteinet, säger Chapman. Så det verkar ha hängt kvar under kattens evolution – vilket tyder på att proteinet gör något. Hankatter som inte har kastrerats tenderar att ha de högsta nivåerna av Fel d1, vilket har kopplats till manliga hormoner. Baserat på det sambandet och proteinets likhet med andra molekyler kan Fel d1 vara ett feromon, en kemikalie som används för att kommunicera via doft. Men om katter behöver proteinet för att vara friska är okänt.

Alla denna osäkerhet har gjort allergier hos katter svåra att hantera. För närvarande är alternativen begränsade. Människor kan ta antihistaminer och andra mediciner för att minska symptomen, men läkemedlen stoppar inte allergin.

Traditionella allergisprutor, även kända som immunterapi eller desensibiliseringsterapi, syftar till att omskola en persons immunsystem så att det blir mindre känsligt för allergenet. Men dessa sprutor är ett åtagande; en patient kan behöva upp till 100 injektioner under tre till fem år. Vissa personer kan undvika nålar genom att dagligen ta droppar under tungan av samma allergen som används i injektionerna och som godkänts av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten FDA. Men denna behandling är en off-label-användning och täcks därför ofta inte av försäkringen.

”Desensibiliseringsterapi har varit den enda behandlingen i årtionden”, säger Gerald Nepom, chef för Immune Tolerance Network i Seattle, en forskningsgrupp som finansieras av National Institutes of Health. Exakt hur desensibilisering fungerar är fortfarande inte helt klarlagt. Men den grundläggande idén är att om immunförsvaret utsätts för små mängder allergen får det kroppen att bilda antikroppar som blockerar en del av den allergiska reaktionen. Tyvärr, säger Nepom, eliminerar desensibilisering i allmänhet inte alla symtom, och effekterna är inte alltid permanenta.

Alla nyare metoder som studeras fokuserar på Fel d1, antingen genom att direkt neutralisera det eller genom att blockera dess interaktion med det mänskliga immunsystemet. Konkurrensen är hård när det gäller att ta fram en effektiv lösning på kattallergier på grund av den stora potentiella marknaden – cirka 10 procent (vissa uppskattar 20 procent) av alla människor är allergiska mot katter.

Möjligheten att tillämpa de erfarenheter som gjorts på andra allergier är också ett starkt incitament.

Förbättra immunterapin

Ett problem med traditionell immunterapi är att den försöker stoppa ett av de senare stegen i den allergiska reaktionen, den histaminproducerande delen som kallas immunoglobulinE- eller IgE-reaktionen. Men det är bara en del av kroppens reaktion på ett allergen.

”Vi ser allergi som en immunaktiverande symfoni”, säger Nepom. Snarare än en strikt kedja av enskilda händelser är det mer som en orkester med många molekylära spelmän som uppträder på beställning.

I dag, säger Nepom, får allergiforskarna ett bättre grepp om varje spelares roll. ”Det är som att ta reda på vilken del av orkestern som skapar problemet. Är det hornsektionen eller strängarna, eller är det en enskild obopjäsare som går på tok?” Om forskarna vet detta kan de hjälpa dem att rikta in sig på immunsystemets aktörer på ett effektivare sätt.

En forskargrupp som finansieras av nätverket för immuntolerans håller till exempel på att avsluta en klinisk prövning under namnet CATNIP för att testa vad som kallas en ”allergen-plus”-metod. Forskarna kombinerar små mängder Fel d1 med en antikropp som blockerar ett ämne som är viktigt för att utlösa den allergiska reaktionen. Ämnet är ett protein som kallas TSLP, eller thymic stromal lymphopoietin, som kan vara en av dessa oseriösa oboister, eftersom det bidrar till att utlösa och upprätthålla allergiska reaktioner. Tanken, om det fungerar, är att en patient skulle utveckla en långvarig tolerans från en ettårig kur med allergisprutor, i stället för de tre till fem år som de nuvarande behandlingarna tar i anspråk.

Andra delar av den allergiska reaktionen är också utmärkta måltavlor, säger immunologen Jamie Orengo från Regeneron Pharmaceuticals i Tarrytown, New York (Regeneron är en av de största ekonomiska stöden till Society for Science & the Public, som publicerar Science News).

Företaget har konstruerat antikroppar som är mycket specifika för Fel d1. Antikropparna binder till och låser in allergenet innan en allergisk persons immunsystem har en chans att reagera på det. Det är en förstärkt version av traditionell immunterapi, som också skulle kunna riktas mot andra allergener, säger Orengonotes.

”Vi behöver inte förlita oss på människokroppen; vi kan tillverka dessa antikroppar i laboratoriet i stället för att vänta på att de ska genereras naturligt av personen”, säger Orengo. Hennes team rapporterade 2018 i Nature Communications att tester på möss och på personer som är allergiska mot katter visade en minskning av allergisymtom efter bara en behandling som motsvarade flera års konventionell immunterapi, där majoriteten av personerna uppnådde så mycket som en 60-procentig minskning av symtom från näsan.

Oneshortcoming: Även om detta tillvägagångssätt är mycket snabbverkande omskolar det inte personens immunsystem. En patient som får behandlingen skulle behöva periodiska boosters, kanske med några månaders mellanrum.

Speciellt kattfoder

Då saliv är den största källan till Fel d1 testar forskare vid Nestlé Purina kattfoder som innehåller en antikropp som binder sig till proteinet i saliv när katten äter. Antikroppen blockerar bindningsställen på allergenet och gör det i princip oigenkännligt för det mänskliga immunsystemet. Antikroppen hindrar inte katten från att producera allergenet.

”Detta var faktiskt en viktig strategi bakom vår forskning”, säger immunologenEbenezer Satyaraj, som leder forskningen vid Purina Institute i St Louis. ”Vi ville inte stoppa produktionen av Fel d1 eftersom det för närvarande är oklart vilken roll det har hos katten”.

Tester hittills tyder på att fodret kan slå ner mängden aktivt allergen på katthår med ungefär hälften (SN: 8/31/19, s. 5). Det kan vara tillräckligt för att ge lindring åt vissa personer med milda till måttliga allergier; företaget räknar med att marknadsföra kattfodret till konsumenter någon gång i år. Men personer med svåra allergier eller astma kan inte tolerera någon mängd Fel d1 utan symtom, säger Michael Blaiss, verkställande medicinsk chef för American College of Allergy, Asthma and Immunology.

Vaccinera katten

Det finns kattälskare därute som antagligen skulle vara gladare om de lät katten få vaccinationerna. En annan ny metod går ut på att vaccinera katterna mot deras egen Fel d1. Vaccinet stimulerar kattens immunsystem att producera antikroppar som binder till Fel d1. Bindningen döljer proteinet så att människans immunceller inte längre känner igen det och reagerar.

Forskare vid HypoPet AG i Zürich har försett ett inaktivt virusfragment med dussintals Fel d1-molekyler. ”Om man får allergenet att se ut som ett virus tror immunförsvaret att det är ett virus”, säger Martin Bachmann, vetenskaplig chef för HypoPet och immunolog vid universitetet i Bern i Schweiz. Denna trojanska häst triggar sedan kattens immunsystem att börja se Fel d1, som det normalt ignorerar, som en inkräktare.

I ett första test på mer än 50 katter stimulerade tre injektioner av vaccinet, som gavs med tre veckors mellanrum, produktionen av antikroppar som var specifika för allergenet, vilket minskade katternas Fel d1-utsöndring med mer än hälften utan att katterna skadades, rapporterade forskarna i juli 2019 i Journal of Allergy and Clinical Immunology. Företaget planerar ytterligare säkerhetstester, säger Bachmann. HypoPet arbetar med tillsynsmyndigheter i USA och EU för att få vaccinet på marknaden.

Den hypoallergena katten

Att framställa en katt som inte görnågot allergen alls är fortfarande målet för vissa forskare. Det faktum att vissa katter av naturliga skäl har ett lågt Fel d1-värde tyder på att de skulle kunna avlas, vilket Allercatried försökte men misslyckades med för tio år sedan. Men frustrerande nog kan man inte bara avla två katter med låga Fel d1-nivåer och få en kull full av hypoallergena kattungar.

Kattuppfödare Tom Lundberg har fött upp sibiriska katter i mer än ett decennium i Oregon, med det uttalade målet att föda upp katter med låga halter av allergiframkallande ämnen. Lundberg är själv allergisk mot katter. Han blev fascinerad av sibiriska katter efter att ha ägt en som han inte var allergisk mot. En andra gav honom en ”snorig näsa och kliande ögon”, säger han.

Om han sedan länge har mätt sina katters allerginivåer och följt resultaten av avel kan Lundberg bekräfta att det inte går att garantera att alla kattungar i en kull kommer att få den genetiska jackpotten. Han och hans fru Meredith säljer nu de katter de föder upp baserat på deras Fel d1-nivåer. De som testas med de lägsta nivåerna får de högsta priserna, upp till 5 200 dollar för en kattunge i det ”extremt låga” intervallet med mindre än 1 mikrogram Fel d1 per gram päls. Endast ungefär 1 av 15 av de kattungar som han föder upp från katter med låga allergiska värden tillhör den kategorin, säger Lundberg. Han har fått hundratals samtal från människor som avstår från sibiriska katter som uppfödare hade påstått var hypoallergena.

”De säger att kattungarna är ”uppfödda från hypoallergena linjer””, säger han. ”Det är som att säga att majs har förädlats från majs – det är meningslöst.” Han föreslår att alla som är intresserade av att köpa en lågallergen katt insisterar på att få se testresultaten. Han påpekar också att köpare med svåra allergier kanske inte kan tolerera någon mängd Fel d1.

IndoorBiotechnologies försöker genetiskt konstruera en katt som inte producerar någon Fel d1. ”Vi arbetar på det”, säger Chapman, som grundade företaget. Indoor Biotechnologies har använt genredigeringsverktyget CRISPR/Cas9 för att radera de gener som kodar för produktionen av Fel d1, kallade Ch1 och Ch2, i cellkulturer av kattdjur och har ansökt om patent på tekniken.

Nästan kommer företaget att försöka slå ut generna i katters salivvävnad i en labbskål och se till att Fel d1 inte längre tillverkas, säger Nicole Brackett, doktorand vid företaget. Hon har analyserat DNA-sekvensen för Ch1- och Ch2-generna hos 50 katter och planerar att göra detsamma för ytterligare 200 katter för att fastställa den bästa genregionen att rikta in sig på med hjälp av CRISPR/Cas9.

Om det genetiska tricket fungerar skulle de konstruerade katterna sakna en del av eller alla de gener som behövs för att göra Fel d1. Eftersom vissa katter naturligt producerar mycket lite Fel d1 utan några negativa hälsoeffekter, är tanken att det är osannolikt att det skulle skada katterna att hindra dem från att tillverka proteinet. Men forskarna kommer inte att veta säkert förrän någon försöker. ”Det är just därför vi har gjort experimentet”, säger Chapmans.

Typiskt sett skulle det för att producera en sådan katt krävas att man raderar genen från ett embryo, som sedan skulle implanteras i en honkatt och föras till liv. Men Chapman vill inte ge sig in i avelsbranschen. I stället hoppas han att i slutändan kunna redigera generna hos vuxna katter, i likhet med de genterapier som nu utvecklas för människor och som använder ett ofarligt virus för att leverera genredigeringsverktyg. I nyligen genomförda experiment har man lyckats redigera generna hos vuxna möss och till och med hos människor med sicklecellsjukdom (SN: 12/21/19 & 1/4/20, s. 28).

Om ett sådant virus skulle kunna leverera ett genetiskt verktyg som redigerar generna för Fel d1 – kanske genom att en veterinär injicerar det i kattens spottkörtlar, eller som en topisk applicering för att nå talgkörtlarna i huden – ”det skulle vara spännande”, säger Chapman.

En av forskarna som arbetar för att utrota kattallergier kommer dock inte att stå i kö för några injektioner. Bachmann från HypoPet säger att han och hans son är allergiska mot katter. På frågan om han skulle prova någon av de nya allergibehandlingarna svarade han nej. ”Jag älskar inte katter så mycket”, säger han. ”Jag är mer en hundmänniska.”