By Leave a Comment on Initiala behandlingsstrategier för EGFR-muterad lungcancer

Introduktion

Lungcancer är den främsta orsaken till cancerrelaterad dödlighet i världen hos både män och kvinnor.1 Patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som har muterad epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och som behandlas med tyrosinkinashämmare (TKI), t.ex. gefitinib, erlotinib och afatinib, uppvisar en förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med standardkemoterapi som första linjens behandling2-5 . Tyvärr utvecklar patienterna resistens på flera olika sätt, inklusive förvärvade EGFR-mutationer som T790M.6 För att bekämpa denna resistens har andra och tredje generationens EGFR-TKI utvecklats. För att förhindra eller fördröja resistensutvecklingen har flera strategier undersökts, t.ex. kombination av högdospulser med kontinuerlig EGFR-TKI-behandling med låga doser, eller samverkan med andra signalvägar som vid kombinerad hämning av både EGFR och MET.7 Utvecklingen av tredje generationens TKI har förbättrat patienternas resultat, men terapeutisk resistens förekommer fortfarande. I takt med att alternativen för terapi ökar bör tillgängliga data beaktas vid val av frontlinjebehandling.

Aktuella alternativ för första linjens behandling

EGFR-TKI har etablerats som frontlinjebehandling för patienter med metastaserad EGFR-muterad lunga. För att skilja mellan dessa behandlingsalternativ krävs en utvärdering av de studier som har utförts.
Ipass-studien ledde fältet och var en randomiserad fas 3-studie som jämförde gefitinib med karboplatin och paklitaxel hos 1217 tidigare obehandlade aldrig eller lätt före detta rökare med
avancerad NSCLC, men krävde inte EGFR-mutation. Den primära slutpunkten var PFS, och vid 12 månader var PFS 24,9 % med gefitinib och 6,7 % med karboplatin/paclitaxel. I undergruppen av patienter med en EGFR-mutation var PFS betydligt längre bland dem som fick gefitinib.2 Viktigt är att de utan EGFR-mutation hade förbättrad PFS med kemoterapi, vilket understryker vikten av att molekylärt testa sig för aktiverande EGFR-mutationer.
En randomiserad fas 3-studie jämförde gefitinib mot karboplatin/paclitaxel hos tidigare obehandlade patienter med EGFR-muterad metastaserad NSCLC.8 Analys av de 200 första patienterna visade att PFS var betydligt längre hos patienterna i gefitinibgruppen vilket resulterade i att studien avslutades tidigt. Gefitinibgruppen hade en median PFS på 10,8 jämfört med 5,4 månader i kemoterapigruppen och en högre svarsfrekvens på 73,7 % jämfört med 30,7 %.
En tredje studie som jämförde gefitinib och cisplatin plus docetaxel hade liknande resultat.9 I denna randomiserade fas 3-studie ingick 177 tidigare obehandlade patienter som diagnostiserats med NSCLC i stadie IIIB/IV eller postoperativt recidiv med EGFR-mutationer och utvärderade PFS som primärt mål. Gefitinibgruppen hade signifikant längre median-PFS jämfört med cisplatin plus docetaxelgruppen (9,2 mot 6,3 månader).
En randomiserad fas 3-studie jämförde erlotinib med karbo- platin/gemcitabin hos 165 patienter med NSCLC i stadie IIIB/IV och EGFR-mutationer.5 Analysen av PFS omfattade 82 patienter i erlotinibgruppen och 72 i kemoterapigruppen. Median PFS var signifikant längre hos de patienter som behandlades med erlotinib än de som behandlades med kemoterapi (13,1 jämfört med 4,6 månader).

I EURTAC-studien jämfördes erlotinib med platinabaserad kemoterapi för första linjens behandling av patienter med avancerad NSCLC med EGFR-mutationer i en randomiserad fas 3-studie.10 I den studien fick 86 patienter erlotinib och 87 fick standardkemoterapi. Den förplanerade interimsanalysen visade att studien uppfyllde sin primära endpoint och rekryteringen avbröts. Medianvärdet för PFS i erlotinibgruppen var 9,7 månader jämfört med 5,2 månader i kemoterapigruppen.
Lux-Lung 3-studien var en randomiserad fas 3-studie som jämförde afatinib med pemetrexed/cisplatin hos tidigare
sjukdomsbehandlade EGFR-positiva NSCLC-patienter i stadium IIIB/IV.3 Studien omfattade 345 patienter som slumpmässigt fördelades i ett 2:1-förhållande och stratifierades efter EGFR-mutation (exon 19-deletion, L858R eller annan). Median PFS var 11,1 månader för afatinibgruppen och 6,9 månader för kemoterapigruppen. Median PFS bland patienter med exon 19-deletioner och L858R-deletioner var 13,6 månader för afatinib och 6,9 månader för kemoterapi. I LUX-Lung 6-studien randomiserades 364 patienter med tidigare obehandlade EGFR-mutationspositiva NSCLC i stadium IIIB/IV till att få antingen afatinib (242 patienter) eller gemcitabin-cisplatin (122 patienter) i ett 2:1-förhållande och stratifierade patienterna efter EGFR-mutation (exon 19-deletion, L858R eller annan).4 Median PFS i afatinibgruppen var 11,0 månader och 5.6 månader i gemcit- abin-cisplatin-gruppen.
En poolad analys av LUX-Lung 33 och LUX-Lung 64 in- kluderade 631 av de 709 patienter som randomiserats och utvärderade den totala överlevnaden (OS) hos patienter med exon 19- (n = 355) och exon 21-mutationer (n = 276).11 OS var signifikant längre i de del19-positiva tumörerna i afatinib-gruppen än i kemoterapigruppen (31,7 mot 20,7 månader). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna för patienter med EGFR L858R-positiva tumörer. Denna studie visade att OS förbättrades för patienter med del19 EGFR-mutationer i afati- nibgruppen.11
Den LUX-Lung 7-studien var en randomiserad fas 2B-studie som jämförde första linjens behandling med antingen afatinib eller gefitinib hos patienter med EGFR-muterad NSCLC i stadie IIIB/IV.12 I studien fick 160 patienter afatinib och 159 patienter fick gefitinib fram till sjukdomsprogression. PFS var 11,0 månader med afatinib och 10,9 månader med gefitinib och mediantid
till behandlingssvikt var 13,7 månader med afatinib och 11,5 månader med gefitinib, och resultaten var statistiskt signifikanta. Vidare ökade överlevnaden med afatinib med 27,9 jämfört med 24,5 månader, men resultatet var inte signifikant.13

De nuvarande frontlinealternativen med afatinib, erlotinib och ge- fitinib erbjuder förbättrade resultat jämfört med standardkemoterapi hos EGFR-muterade NSCLC-patienter. Toxiciteterna är hanterbara och inkluderar oftast utslag och hudtoxicitet samt diarré. 2-5 Trots fördelarna för patienterna sker alltid progression, så vi måste överväga nya strategier som kan öka överlevnaden.=

Emerging Frontline Options

För att förbättra utfallet för patienterna kan det krävas kombinationsbehandling eller en ny generation av hämmare som kan förhindra eller överkomma resistensmekanismer. Strategierna med tidiga resultat inkluderar kombinationen erlotinib och bevacizumab, afatinib och cetuximab samt osimertinib som första linjens behandling av EGFR-mu- tant NSCLC, och andra medel och kombinationer undersöks.
I en randomiserad fas 2-studie på 154 patienter med stadium IIIB/ IV eller recidiverande icke-kvällig NSCLC med EGFR-mutationer och ingen tidigare behandling för avancerad sjukdom jämfördes erlo- tinib ensamt med erlotinib plus bevacizumab.14. Median-PFS var 16,0 månader i gruppen erlotinib plus bevacizumab och 9,7 månader i gruppen med enbart erlotinib. Ytterligare studier pågår för att bekräfta dessa resultat och bedöma toxiciteter.
Osimertinib, en tredje generationens EGFR TKI, är godkänd som behandling för patienter med EGFR TKI-resistens på grund av uppkomsten av T790M-mutationen, och har visat över
50 % objektiv svarsfrekvens (ORR).15 Med hypotesen att en tidig behandling med osimertinib kan förhindra uppkomsten av T790M som en resistensmekanism och förbättra PFS, studerades kohorter som använde osimertinib som förstahandsbehandling. Sextio pa- tienter från 2 fas 1-expansionskohorter i den ursprungliga AURA-studien fick antingen 80 mg per dag (n = 30) eller 160 mg per dag (30 patienter) osimertinib som förstahandsbehandling. ORR var 77 %. Median PFS var 19,3 månader för 160 mg-dosen och har ännu inte uppnåtts för 80 mg-dosen.16 Dessa tidiga data är lovande, och en fas 3-studie (FLAURA) utvärderar effekten av osimertinib hos behandlingsnaiva EGFR-mutationspositiva NSCLC-patienter (NCT02296125).
Afatinib plus cetuximab visade klinisk aktivitet vid EGFR-muterad lungcancer med förvärvad resistens jämfört med gefitinib eller erlotinib, både med och utan T790M-mutationer i en fas 1b-studie.17 Denna kombination studeras nu som en frontlinjeterapi för EGFR-muterad NSCLC (NCT02438722).
Metastaser i det centrala nervsystemet (CNS), inklusive leptom- ningeal karcinomatos, är en utmaning hos patienter med EGFR-mutationspositiv lungcancer. Progression i hjärnan sker ofta i avsaknad av systemisk tumörtillväxt på grund av otillräcklig läkemedelskoncentration i CNS. Pulsdos erlotinib har visat sig tolereras samtidigt som penetrationen i hjärnan ökar.18,19 I en fas 1-studie utvärderades två gånger i veckan pulsdos erlotinib med 1200 mg dag 1 och 2 följt av 50 mg dag 3 till 7 hos behandlingsnaiva NSCLC-patienter med EGFR-mutationer.20 Studien visade på liknande överlevnad och responser som setts i fas 3-studier, men av de 34 patienterna som deltog hade ingen av dem progression i en obehandlad metastas eller utvecklade nya CNS-metastaser under studiens gång. Ytterligare prövningar som utvärderar aktiviteten hos nästa generations EGFR-hämmare hos patienter med CNS-metastaser planeras.

Framtida riktningar

Användningen av EGFR-TKI är effektiv, men patienter utvecklar resis- tans, oftast på grund av T790M. Molekylär analys av cirkulerande tumörceller eller cellfritt DNA kan utgöra en strategi för att övervaka förändringar i tumörgenotyper och utvecklingen av läkemedelsresistenta mutationer under behandlingen. En studie fann att T790M kunde påvisas i tumörbiopsier före behandling och i cirkulerande tumörceller under behandling och att T790M-mutationer var förknippade med minskad PFS (7,7 jämfört med 16,5 månader), och en ökning av antalet celler med T790M-mutationer korrelerade med sjukdomsprogression.21
Ett antal studier som undersöker EGFR-TKI:er i frontline-miljö pågår och resultaten är på väg att publiceras. Dessa prövningar kommer att bidra till att klargöra den optimala användningen av TKI vid EGFR-mutationspositiv NSCLC, och framtida studier kommer att ta upp frågan om rätt sekvensering av behandlingen för att ge bästa möjliga resultat för patienterna. Tidpunkten för tredje generationens EGFR-hämmare, såsom tidigare användning av osimertinib, kommer sannolikt att leda till nya resistensmekanismer, uppkomsten av EGFR-mutationen C797S är ett exempel.22 Ytterligare studier för att förstå dessa mekanismer och terapier för att övervinna resistens kommer att behövas.
Författartillhörighet: Emily A. Barber arbetar vid University of California, Irvine, och Karen L. Reckamp arbetar vid City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Författarnas upplysningar: Karen Reckamp avslöjar att hon har tillhandahållit konsulttjänster till Amgen, Ariad, Astellas, Nektar och fått forskningsstöd (till institutionen) från Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Adressera korrespondens till: Karen Reckamp: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010, telefon: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-post: [email protected].

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo- platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Fas III-studie av afatinib eller cisplatin plus pemetrexed hos patienter med metastaserat lungadenokarcinom med EGFR-mutationer. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabin för första linjens behandling av asiatiska patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer med EGFR-mutationer (LUX- Lung 6): en öppen randomiserad fas 3-studie. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus kemoterapi som första linjens behandling för patienter med avancerad EGFR-mutationspositiv icke-småcellig lungcancer (OPTIMAL, CTONG-0802): en multicenter, öppen, randomiserad fas 3-studie. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Terapeutiska strategier som används vid förvärvad resistens mot EGFR tyrosin ki- nashämmare. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Molekylära vägar: Resistens mot kinashämmare och konsekvenser för terapeutiska strategier. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel hos patienter med icke-småcellig lungcancer med mutationer i den epidermala tillväxtfaktorns receptor (WJTOG3405): en öppen randomiserad fas 3-studie. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standardkemoterapi som första linjens behandling för europeiska patienter med avancerad EGFR-mutationspositiv icke-småcellig lungcancer (EURTAC): en multicenter, öppen, randomiserad fas 3-undersökning. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cispla- tin-baserad kemoterapi för EGFR-mutationspositivt lung- ade- nocarcinom (LUX-Lung 3 och LUX-Lung 6): analys av övergripande överlevnadsdata från två randomiserade fas 3-studier. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib som första linjens behandling av patienter med EGFR-mutationspositiv icke-småcellig lungcancer (LUX-Lung 7): en fas 2B, öppen-la- bel, randomiserad kontrollerad studie. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFRm+) non-small-cell lung cancer (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 abstract LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib ensam eller med bevaci- zumab som första linjens behandling av patienter med avancerad icke-squamös icke-småcellig lungcancer med EGFR-mutationer (JO25567): en öppen, randomiserad, multicenter, fas 2-studie. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 i EGFR-hämmare-resistent icke-småcellig lungcancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. Osimertinib som första linjens behandling för EGFR-mutationspositiv avancerad NSCLC: uppdaterade effekt- och säkerhetsresultat från två expansionskohorter i fas I. ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual hämning av EGFR med afatinib och cetuximab i kinashämmare-resistent EGFR-mu- tant lungcancer med och utan T790M-mutationer. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. Högdos erlotinib per vecka uppnår terapeutiska koncentrationer i CSF och är effektivt vid leptomeningeala metastaser från lungcancer med epidermal tillväxtfaktorreceptormuterad lungcancer. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. ”Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. Fas 1-studie av två gånger i veckan pulsdos och daglig lågdos erlotinib som initial behandling av patienter med EGFR-muterad lungcancer. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Förvärvad EGFR C797S-mutation medierar resistens mot AZD9291 i icke-småcellig lungcancer med EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.