27.1 Introduktion – Kapslar som doseringsform
Kapslar är en unik doseringsform med en lång historia av användning inom farmaci. Det ursprungliga patentet utfärdades 1834 till en apotekare från Paris, Joseph Gérard Dublanc, och farmaceutstudenten François Achille Barnabé Mothès, för uppfinning och tillverkning av gelatinkapslar.1 Den grundläggande idén med en kapsel är att innesluta läkemedlet eller den aktiva farmaceutiska ingrediensen (API) i ett luktfritt, smaklöst, elegant, lätt att svälja och lätt att fylla på skal. Idag finns det två huvudtyper av kapslar: den hårda gelatinkapseln och den mjuka gelatinkapseln, som ofta kallas softshells. Det här kapitlet kommer att fokusera på hårda gelatinkapslar. Den hårda gelatinkapseln kan användas för torra fyllningar som pulver, vätskor och halvsubstanser, medan softshell uteslutande används för vätskor och halvsubstanser. Det typiska kapselskalet är tillverkat av gelatin, men på senare år har det introducerats en mängd olika gelatinalternativ på marknaden. De allra flesta kapseltillämpningar är avsedda för oral tillförsel av ett verksamt ämne, men det finns även specialtillämpningar, t.ex. kapslar som kan fyllas i torrpulverinhalatorer, tillsätta reagens som en del av ett diagnostiskt kit och ibland som suppositoriebas med glycerin.2 Majoriteten av kapslarna fylls med ett torrt pulver, men även halvsolider, icke-vätskeformiga vätskor och andra doseringsformer, t.ex. pärlor, minitabletter och till och med minikapslar, kan fyllas i ett kapselskal. Dessa tillämpningar kommer att diskuteras. När det gäller produktion är kapslar en av de mest flexibla formerna. De kan tillverkas en gång i taget på ett apotek för beredning, i småskalig produktion för kliniska studier och hela vägen upp till kommersiell produktion med maskiner som kan tillverka hundratusentals kapslar i timmen. Med tanke på den betydelse kapslar har inom läkemedelsindustrin är syftet med detta kapitel att ge en bred översikt över kapslar, gelatin, kapseltillverkning, kapselfyllning och kapselformulering.
Från patientens perspektiv har kapslar många fördelar, vilket gör dem till en av de mest populära doseringsformerna på marknaden. Generellt sett anser de flesta patienter att kapselskalet är slätt, glatt och lättare att svälja än tabletter.3 Dessutom eliminerar kapslar all kontakt mellan läkemedlet och munnen, vilket gör dem smak- och luktfria, eftersom de flesta läkemedel har en bitter smak med en obehaglig eftersmak. Detta förbättrar avsevärt patientens följsamhet och därmed de terapeutiska resultaten. Dessutom kan kapslarna tillverkas med en klar, högglansig film som kan färgas och tryckas på ett attraktivt sätt, och de kan ha ett elegant utseende, vilket också ökar patienternas acceptans. För patienter som har svårt att svälja kan kapseln öppnas upp och innehållet strös på ett livsmedel som t.ex. äppelmos, vilket är fördelaktigt för pediatriska och geriatriska patienter.
Från en synvinkel av läkemedelstillförsel har kapslar många fördelar. För doseringsformer med omedelbar frisättning (IR) är ett viktigt steg nedbrytningen av kapselskalet, vilket är analogt med sönderfallet i en tablett. För kapslar sker detta lätt, se diskussionen om gelatinets tvärbindning i avsnitt 27.2.2. Kapslar är därför idealiskt lämpade för IR-leverans. Dessutom kan kapslar också användas för andra typer av frisättningsprofiler. Förutom torrt pulver kan multipartikulära pärlor fyllas i kapslar, vilket visas i figur 27.1. Morfin sulfat har till exempel en kort halveringstid och med ett IR-leveranssystem krävs dosering var 8:e timme, men med en dosering med kontrollerad frisättning som Avinza eller Kadian kan den doseras en gång om dagen, vilket framgår av fig. 27.2, vilket är en stor fördel när det gäller följsamhet. För patienter i en institutionell miljö har det större bekvämlighet för vårdpersonalen. Med multipartikulära pärlor kan man dessutom ha en blandning av pärlor med olika frisättningshastigheter. Om man tittar på den inledande fasen av plasmakoncentrationen i förhållande till den farmakokinetiska profilen i fig. 27.2 kan man se att den inledande fasen är densamma som för den orala lösningen. Detta beror på att de belagda pärlorna blandas med obelagda pärlor för snabb insättande av smärtlindring. Förutom att sätta multipartikulära pärlor i en kapsel kan man med modern fyllningsutrustning också fylla kapslar med andra doseringsformer, t.ex. minitabletter och alla möjliga kombinationer av pärlor, tabletter, kapslar, pulver och till och med vätskor, vilket visas i fig. 27.1.4
Figur 27.1. De olika typerna av fyllningar som kan läggas i hårda gelatinkapselskal.
Källa: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figur 27.2. Multipartikulär dosering av morfinsulfat med Avinza, från den officiella FDA-etiketten.
Från företagets perspektiv kan kapslar användas under hela läkemedelsutvecklingsprocessen, från prekliniska studier på gnagare till först-i-mänsklig-studier ända fram till den kommersiella tillverkningen av en marknadsförd produkt. Även om kapslar inte är lika kostnadseffektiva som tabletter att tillverka är kapslar fortfarande relativt billiga att tillverka, och eftersom kapselformuleringar är en fast doseringsform med en torr pulverfyllning främjar de en god stabilitet jämfört med andra leveranssystem, t.ex. flytande formuleringar. En annan fördel med kapslar är att de är relativt lätta att formulera. När det gäller de första formuleringarna är kraven på formuleringen minimala, men i takt med att produktionstakten ökar, ökar också kraven på formuleringen. När det gäller kapslar är kraven på formuleringen att en enhetlig plugg med en enhetlig vikt bildas. För tabletter måste formuleringen flyta bra och vara mycket komprimerbar, vilket är ett strängare krav än att bilda en plugg med jämn vikt. Kapselformuleringarnas relativa enkelhet kan påskynda utvecklingsprocessen, särskilt när det gäller högdoserade, svårkomprimerade läkemedel. Denna enkelhet i formuleringen gör kapslar populära för kliniska prövningar där snabbhet är avgörande. En av de kanske största fördelarna med kapslar är att de kan administreras själva, vilket krävs för att ett läkemedel ska bli en storsäljare, på grund av den höga kostnaden för administrering av sjukvårdspersonal, såsom med parenterala produkter. Icke-självadministrerande produkter som är storsäljare används vanligtvis endast för livshotande sjukdomar som diabetes där patienten regelbundet måste ge sig själv en injektion.
En stor fördel med kapslar ur marknadsförings- och patientperspektivet är det breda utbudet av färger, storlekar och tryck som finns tillgängligt för kapselskal (se fig. 27.3). Att ha unika färger eller tryck av en logotyp kan hjälpa företag att fastställa varumärkes-ID för en produkt i marknadsföringssyfte. Ett bra exempel på detta är Nexium (esomeprazol magnesium), som är en receptfri protonpumpshämmare för gastroesofageal reflux. Det unika ”lila pillret” har framgångsrikt använts för att etablera ett igenkännbart produktmärke, och detta hade inte kunnat göras utan den unika lila färgen på kapselskalet och tryckningen av guldbanden och namnet på kapselskalet (se fig. 27.3). Dessutom är färgen den mest ihågkomna egenskapen hos ett läkemedel och viktig för patientens acceptans. Man skulle till exempel inte vilja göra en antidepressiv kapsel svart eller ett sömnmedel sunrise gul och röd. Detta är ett område där kapslar lätt kan tillgodose ett brett spektrum av konsumenters smak och preferenskrav för att producera en elegant doseringsform som är tilltalande för patienterna.
Figur 27.3. Mångfald av kapselskal som visar tryck och färger.
Trots många fördelar har kapslar också några viktiga nackdelar. I likhet med alla orala leveranssystem exponerar kapseln läkemedlet för mag-tarmkanalen (GI-kanalen) och GI-kanalen för läkemedlet. Vissa läkemedel kan till exempel orsaka illamående, kräkningar och diarré när de exponeras för mag-tarmkanalen. Andra läkemedel, t.ex. järn i prenatala kosttillskott och fiskoljekapslar, har en obehaglig ”burp back”-effekt, vilket minskar patienternas följsamhet. Dessutom är vissa läkemedel som lätt bryts ned i mag-tarmkanalen, antingen på grund av magsyror eller enzymatisk nedbrytning i magsäcken och tunntarmen, inte bra kandidater för kapslar. För doseringsformer med kontrollerad frisättning är dessutom den maximala verkningstiden begränsad till den gastrointestinala transittiden.
En del nackdelar som är unika för kapslar är interaktioner mellan läkemedlet, hjälpämnena och kapselskalet. Hydroskopiska material kan torka ut kapselskalet och göra det sprött. Ett typiskt kapselskal har mellan 12 och 16 % vatten, och om vattenhalten sjunker mycket lägre kan skalet spricka vid normal hantering. Omvänt kan kapselskalen absorbera vatten från omgivningen och utveckla problem med läkemedelsstabiliteten på grund av för mycket vatten, och kapselskalet kan bli klibbigt. En annan nackdel med gelatinkapselskal är att man måste se till att skalen är tillverkade från en BSE-fri källa (bovin spongiform encefalopati). Dessutom tillverkas kapselproppar med mycket mindre kraft än tabletter, så för högdoserade skrymmande material som botaniska kosttillskott blir doseringsformens storlek mycket större, och patienter föredrar mindre doseringsformer. Tabletter är billigare att tillverka eftersom man inte behöver köpa kapselhöljen, och tabletter har högre produktionstakt, vilket minskar kapitalutgifterna. Enligt min erfarenhet är kapselfyllningsmaskiner mer komplexa än en tablettpress och det tar längre tid att installera, bryta ner och göra rengöringsvalidering på grund av alla rörliga delar. När man byter från en kapselstorlek till en annan måste man byta ut doseringsskivan, stampstiften eller dosatorn och alla bussningar som är inblandade i separeringen av kapselskalet. Byte från en storlek till en annan kan ta många timmar att genomföra.