Free Press

4.4 Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder vid användning

Angioödem.

Sedan 1984 har allvarliga livshotande angioödem rapporterats med de flesta ACE-hämmare. Den totala incidensen med några av ACE-hämmarna är ungefär 0,1 till 0,2 %. Etiologin anses vara icke-immunogen och kan vara relaterad till accentuerad bradykininaktivitet. Vanligtvis är angioödemet ett icke-pittingödem i huden, slemhinnan eller den subkutana vävnaden.
Det angioödem som uppstår i samband med användning av ACE-hämmare kan vara fördröjt i veckor eller månader. Patienter kan ha flera episoder av angioödem med långa symtomfria intervall. Angioödem kan förekomma med eller utan urtikaria.
Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare. I sådana fall ska produkten omedelbart sättas ut och patienten observeras noggrant tills svullnaden försvinner. I fall där svullnaden är begränsad till ansikte och läppar försvinner tillståndet i allmänhet utan behandling även om antihistaminer har varit användbara för att lindra symtomen. Angioödem i samband med larynxödem kan vara dödligt eller nära dödligt. Det verkar inte finnas någon skillnad i förekomsten av angioödem hos patienter av båda könen eller hos patienter med hjärtsvikt eller högt blodtryck. I majoriteten av de rapporterade fallen uppstod symtomen under den första behandlingsveckan.
I studier i USA har svarta patienter som får ACE-hämmare i monoterapi rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke-svarta patienter. Det bör också noteras att i kontrollerade kliniska studier utförda i Europa och Nordamerika har ACE-hämmare en effekt på blodtrycket som är mindre hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter.
Patienter som får samtidig behandling med mTOR-hämmare (t.ex. temsirolimus) eller samtidig behandling med DPP-IV-hämmare (t.ex. vildagliptin) eller med en neutral endopeptidashämmare kan löpa en ökad risk för angioödem. Försiktighet bör iakttas vid start av en mTOR-hämmare eller en DPP-IV-hämmare eller en neutral endopeptidashämmare (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer) hos en patient som redan tar en ACE-hämmare.

Intestinalt angioödem.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med ACE-hämmare. Dessa patienter presenterade buksmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar); i vissa fall har det inte funnits någon tidigare historia av angioödem i ansiktet och C-1 esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnostiserades genom förfaranden, inklusive CT-scanning av buken eller ultraljud, eller vid kirurgi, och symtomen försvann efter att ACE-hämmaren hade avbrutits. Intestinal angioödem bör ingå i differentialdiagnosen hos patienter på ACE-hämmare som presenterar buksmärtor.

Patienter med en historia av angioödem som inte är relaterad till ACE-hämmare kan ha en ökad risk för angioödem medan de får en ACE-hämmare.
Det finns rapporter där byte till en annan ACE-hämmare följdes av återkomst av ödem och andra där det inte gjorde det. På grund av den potentiella allvarlighetsgraden av denna sällsynta händelse ska en annan ACE-hämmare inte användas hos patienter med en historia av angioödem mot ett läkemedel i denna klass (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). Om engagemang av tunga, glottis eller larynx sannolikt orsakar luftvägsobstruktion ska lämplig behandling, inklusive administrering av adrenalin och syrgas, utföras omedelbart eller patienten läggas in på sjukhus. Medicinsk behandling av progressivt angioödem bör vara aggressiv. Om ett snabbt svar uteblir kan oral/nasal intubation eller säkerställande av luftvägarna på kirurgisk väg (t.ex. cricotyrotomi eller trakeostomi) vara nödvändigt, följt av mekanisk ventilation. Patienter som svarar på medicinsk behandling ska observeras noggrant för ett eventuellt reboundfenomen.

Hypotension.

Hypotension kan förekomma hos patienter som påbörjar behandling med ACE-hämmare. Överdriven hypotension ses sällan hos okomplicerade hypertensiva patienter men är en möjlig konsekvens av användning hos patienter med nedsatt njurfunktion, hos salt/volymfattiga patienter såsom patienter med renovaskulär hypertoni, kräkningar eller diarré, de som behandlas kraftigt med diuretika eller patienter som genomgår dialys (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktioner; avsnitt 4.8 Biverkningar (Oönskade effekter)). Hos patienter med svår kongestiv hjärtsvikt med eller utan associerad njurinsufficiens har överdriven hypotension observerats. Detta kan vara förknippat med synkope, neurologiska brister, oliguri och/eller progressiv azotaemi, men sällan med akut njursvikt och/eller död. På grund av det potentiella blodtrycksfallet hos dessa patienter bör behandlingen inledas med låga doser under mycket noggrann övervakning. Sådana patienter bör följas noga under de första 2 veckorna av behandlingen och varje gång dosen ökas eller diuretikabehandling påbörjas eller ökas.
Samma överväganden kan gälla för patienter med ischemisk hjärt- eller cerebrovaskulär sjukdom hos vilka ett alltför stort blodtrycksfall skulle kunna leda till hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka. Hos alla högriskpatienter är det lämpligt att inleda behandlingen med lägre doser än de som vanligtvis rekommenderas för okomplicerade patienter.

Om hypotension uppstår ska patienten placeras i ryggläge och vid behov få en intravenös infusion av normal koksaltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för ytterligare doser som vanligtvis kan ges utan svårighet när blodtrycket har ökat efter volymexpansion.
Patienter som redan får ett diuretikum när Accupril sätts in kan utveckla symtomatisk hypotension. Hos dessa patienter är det viktigt att om möjligt sluta med diuretikumet i 2 till 3 dagar innan Accupril påbörjas. Om blodtrycket inte kontrolleras med enbart Accupril ska diuretikumet återupptas. Om det inte är möjligt att avbryta diuretikabehandlingen ska Accupril påbörjas med en låg initialdos.

Anafylaktoida reaktioner under desensibilisering.

Patienter som får ACE-hämmare under desensibiliserande behandling med hymenoptera-gift har fått livshotande anafylaktoida reaktioner. Hos samma patienter har dessa reaktioner kunnat undvikas när ACE-hämmare tillfälligt undanhållits, men de har återkommit vid oavsiktlig återkontakt.

Anafylaktoida reaktioner under LDL-feres

Patienter som genomgått lågdensitetslipoproteinferes med absorption av dextransulfat när de behandlats samtidigt med en ACE-hämmare har rapporterat anafylaktoida reaktioner.

Anafylaktoida reaktioner under hemodialys.

Klinisk evidens har visat att patienter som hemodialyseras med hjälp av vissa högflödesmembran (t.ex. polyakrylonitrilmembran) sannolikt drabbas av anafylaktoida reaktioner vid samtidig behandling med ACE-hämmare. Denna kombination bör därför inte användas (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). Användning av antingen alternativa blodtryckssänkande läkemedel eller alternativa membran för hemodialys rekommenderas (t.ex. cuprofan eller polysulfon PSF).

Fetal/neonatal morbiditet och mortalitet.

Se avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning, Användning under graviditet.

Host.

Host har rapporterats vid användning av ACE-hämmare, inklusive kinapril. Karaktäristiskt är hostan ihållande, torr, icke-produktiv och försvinner efter avslutad behandling. Frekvensen av rapporter har ökat sedan hosta först erkändes som en biverkning av ACE-hämmare. I olika studier varierar incidensen av hosta mellan 2 och 15 % beroende på läkemedel, dosering och användningstid. Hosta inducerad av ACE-hämmare bör övervägas som en del av differentialdiagnosen av hosta.
Hosten är ofta värre när man ligger ner eller på natten och har rapporterats oftare hos kvinnor (som står för två tredjedelar av de rapporterade fallen). Patienter som hostar kan ha ökad bronkialreaktivitet jämfört med de som inte hostar. Den observerade högre frekvensen av denna biverkning hos icke-rökare kan bero på en högre toleransnivå för hosta hos rökare.

Hosten beror sannolikt på stimulering av den pulmonella hostreflexen av kininer (bradykinin) och/eller prostaglandiner som ackumuleras på grund av ACE-hämning. När en patient har utvecklat outhärdlig hosta kan man försöka byta till en annan ACE-hämmare; reaktionen kan återkomma men det är inte alltid fallet. Ett byte till en annan läkemedelsklass kan krävas i allvarliga fall.

Hypoglykemi och diabetes.

ACE-hämmare har förknippats med hypoglykemi hos diabetespatienter som står på insulin eller orala hypoglykemiska medel; noggrannare övervakning av diabetespatienter kan krävas.

Hyperkalemi.

ACE-hämmare minskar bildningen av angiotensin II, vilket resulterar i minskad produktion av aldosteron och en ökning av serumkaliumnivåerna (> 5,5 mEq/L). Hyperkalemi är mer sannolikt hos patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion, de som samtidigt tar kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, kaliumhaltiga saltsubstitut eller andra läkemedel som är kända för att höja serumkaliumnivåerna. Diabetiker och äldre patienter i synnerhet kan löpa ökad risk för hyperkalemi. Hos vissa patienter kan hyponatraemi samexistera med hyperkalemi. Det rekommenderas att patienter som behandlas med ACE-hämmare bör få sina serumelektrolyter (inklusive kalium, natrium och urea) mätta då och då (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktioner). Detta är viktigare hos patienter som tar diuretika. Vid samtidig administrering kan kinapril minska den hypokalemi som induceras av tiaziddiuretika.

Hyponatemi och syndrom av olämpligt antidiuretiskt hormon (SIADH).

Syndrom av olämpligt antidiuretiskt hormon (SIADH) och efterföljande hyponatemi har observerats hos vissa patienter som behandlas med andra ACE-hämmare. Det rekommenderas att serumnatriumnivåerna övervakas regelbundet hos äldre och hos andra patienter med risk för hyponatrémi.

Neutropeni/agranulocytos.

Agranulocytos och benmärgsdepression (inklusive leukopeni/neutropeni) har rapporterats med ACE-hämmare. Dessa har oftast inträffat hos patienter med befintlig nedsatt njurfunktion, kollagenkärlssjukdom, immunsupprimerande behandling eller en kombination av dessa komplicerande faktorer. De flesta episoder av leukopeni och neutropeni har varit enstaka, övergående händelser utan några associerade kliniska symtom. Dessutom saknas för närvarande data för att fastställa ett orsakssamband.
Det rekommenderas att periodisk övervakning av antalet vita blodkroppar bör övervägas hos patienter med kollagen kärlsjukdom, njursjukdom (serumkreatinin ≥ 180 mikromol/L) och de som står på multipel läkemedelsbehandling med medel som är kända för att vara nefrotoxiska eller myelosuppressiva.

Dermatologiska reaktioner.

Dermatologiska reaktioner som kännetecknas av makulopapulösa pruritiska utslag och ibland fotosensitivitet har sällan rapporterats med ACE-hämmare. Sällsynta och ibland allvarliga hudreaktioner (t.ex. lichenoida eruptioner, psoriasis, pemfigusliknande utslag, rosacea, Stevens-Johnsons syndrom) har också rapporterats. Ett orsakssamband är svårt att bedöma.
En hudreaktion på en ACE-hämmare får inte förekomma med ett annat läkemedel i samma klass. Det har dock förekommit rapporter om korsreaktioner.

Smakstörningar (dysgeusi).

Incidensen av smakstörningar rapporterades vara hög (upp till 12,5 %) med höga doser av en ACE-hämmare, men den totala incidensen för klassen är troligen låg (< 0,5 %). De relevanta uppgifterna är dock knapphändiga och svåra att tolka.
Smakstörning har beskrivits som ett undertryckande av smak eller en metallisk känsla i munnen. Dysgeusin uppträder vanligen under de första veckorna av behandlingen och kan försvinna inom 1 till 3 månader trots fortsatt behandling.

Kirurgi/anestesi.

Hos patienter som genomgår större kirurgi eller som behöver anestesi kan hypotension på grund av anestesimedel vara större hos patienter som får ACE-hämmare på grund av interferens med kompensationsmekanismer som är förknippade med renin-angiotensinsystemet. Om perioperativ hypotension uppstår skulle volymexpansion krävas.

Valvulär stenos.

Patienter med aortastenos löper särskild risk för minskad koronarperfusion och hypotension när de behandlas med vasodilatorer. Vasodilatatorer kan ha en tendens att sänka det diastoliska trycket, och därmed det koronära perfusionstrycket, utan att ge upphov till den samtidiga minskning av myokardiets syrebehov som normalt följer med vasodilatationen. Den verkliga kliniska betydelsen av detta problem är osäker. Icke desto mindre bör ACE-hämmare undvikas hos sådana patienter.

Genomgående användning av ACE-hämmare eller angiotensinreceptorantagonister och antiinflammatoriska läkemedel och tiaziddiuretika.

Användning av ett ACE-hämmande läkemedel (ACE-hämmare eller angiotensinreceptorantagonist) och ett antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID eller COX-2-hämmare) och ett tiaziddiuretikum vid samma tillfälle ökar risken för njurfunktionsnedsättning. Detta inkluderar användning i fasta kombinationsprodukter som innehåller mer än en läkemedelsklass. Samtidig användning av alla tre klasserna av dessa läkemedel bör åtföljas av ökad övervakning av serumkreatinin, särskilt vid behandlingsstart. Samtidig användning av läkemedel från dessa tre klasser ska användas med försiktighet, särskilt hos äldre patienter eller patienter med redan befintlig njurfunktionsnedsättning.

Duell blockering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Som en följd av att RAAS hämmas har hypotension, synkope, hyperkalemi och förändringar i njurfunktionen (inklusive akut njursvikt) rapporterats hos känsliga individer med kongestiv hjärtsvikt, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta system. Dubbel blockering av RAAS med ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare eller en direkt reninhämmare som aliskiren, är förknippad med en ökad risk att utveckla dessa tillstånd jämfört med monoterapi. Rutinmässig kombinationsbehandling med RAAS-verkande medel rekommenderas inte och bör begränsas till individuellt definierade fall med noggrann övervakning av blodtryck, njurfunktion och elektrolytnivåer (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Användning vid nedsatt leverfunktion.

Hepatit eller leversvikt har sällan setts i kliniska prövningar med quinapril, men hepatit (hepatocellulär och/eller kolestatisk), förhöjda leverenzymer och/eller serumbilirubin har förekommit under behandling med andra ACE-hämmare hos patienter med eller utan redan existerande leveravvikelser. I de flesta fall återställdes förändringarna vid utsättande av läkemedlet. Hos patienter med nedsatt leverfunktion på grund av alkoholcirrhos har det visats att halveringstiden för quinapril fördubblades jämfört med åldersmatchade kontrollerade frivilliga. Detta tyder på att levermetabolismen är en viktig aspekt av quinaprilmetabolismen. Det fanns ingen förändring i quinaprilens halveringstidförmodligen på grund av att renal utsöndring är dess huvudsakliga metod för avlägsnande. Plasmanivåerna av quinaprilat var dock lägre än hos matchade kontroller. Resultaten tyder på att inte bara hastigheten utan även omfattningen av omvandlingen av quinapril till quinaprilat var nedsatt. Särskilt hos patienter med allvarlig leverinsufficiens kan det förekomma en minskad effekt av quinapril på grund av misslyckad omvandling till den aktiva metaboliten.
Quinapril när det kombineras med ett diuretikum bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progredierande leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan påskynda hepatisk koma.

Användning vid nedsatt njurfunktion

Som en följd av att renin-angiotensin-aldosteronsystemet hämmas kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos mottagliga individer. Hos patienter med svår hjärtsvikt vars njurfunktion kan vara beroende av renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet kan behandling med ACE-hämmare, inklusive Accupril, vara förknippad med oliguri och/eller progressiv azotaemi och sällan akut njursvikt och/eller död (se avsnitt 4.8 Biverkningar (Oönskade effekter)).

I kliniska studier på hypertensiva patienter med ensidig eller bilateral njurartärstenos har ökningar av blodureakvävekväve och serumkreatinin observerats hos 20 % av patienterna. Dessa ökningar var vanligtvis reversibla vid utsättning av ACE-hämmaren. ACE-hämmare ska inte användas hos patienter med känd eller misstänkt njurartärstenos (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). När en ACE-hämmare ges till en patient med stenos i den njurartär som försörjer en ensam njure eller med bilateral njurartärstenos kan akut njurinsufficiens uppstå. ACE-hämning kan också orsaka en minskning av njurfunktionen hos patienter med stenos i den artär som försörjer en transplanterad njure. Man tror att stenos i njurartären minskar trycket i den afferenta glomerulära arteriole och att det transglomerulära hydrostatiska trycket sedan upprätthålls genom angiotensin II-inducerad konstriktion av den efferenta arteriole. När en ACE-hämmare ges slappnar den efferenta arteriolen av, det glomerulära filtreringstrycket sjunker och njursvikt kan uppstå. Den trombotiska ocklusionen av en stenoserad njurartär kan påskyndas av ACE-hämmare.
Halveringstiden för quinaprilat förlängs när kreatininclearance sjunker. Patienter med ett kreatininclearance på < 60 ml/min kräver en lägre initialdos av kinapril (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Dessa patienters dosering ska titreras uppåt baserat på terapeutiskt svar och njurfunktionen ska övervakas noggrant även om inledande studier inte tyder på att quinapril ger upphov till ytterligare försämring av njurfunktionen.
Hos personer med ett kreatininclearance < 40 mL/min/1,73 m2 ackumulerades quinaprilat visserligen, men inte så mycket som den förlängda halveringstiden (2,2 till 12 timmar) skulle kunna antyda, vilket antyder att alternativa metoder för avlägsnande blir viktiga. Vissa hypertensiva eller hjärtsviktspatienter utan uppenbar befintlig renovaskulär sjukdom har utvecklat ökningar av blodureakvävekväve och serumkreatinin, vilket vanligtvis är mindre och övergående. Det är mer sannolikt att detta inträffar hos patienter med redan befintlig njurfunktionsnedsättning eller hos dem som står på diuretika. Dosreducering av ACE-hämmaren och/eller utsättande av diuretika kan krävas.
Om försämring av njurfunktionen har inträffat efter behandling med en ACE-hämmare är det troligt att den påskyndas av en annan och hos dessa patienter är användning av en annan klass av antihypertensiva medel att föredra. Patienter med ensidig njurartärsjukdom utgör ett särskilt problem eftersom försämring av njurfunktionen kanske inte framgår av mätning av blodurea och serumkreatinin.
Vissa ACE-hämmare har förknippats med förekomst av proteinuri (upp till 0.7 %) och/eller försämring av njurfunktionen hos patienter med en eller flera av följande egenskaper: hög ålder, befintlig njursjukdom, samtidig behandling med kaliumsparande diuretika eller höga doser av andra diuretika, begränsad hjärtreserv eller behandling med ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel.
Evaluering av hypertensiva patienter ska alltid inkludera bedömning av njurfunktionen (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt).

Användning hos äldre.

Äldre patienter uppvisade en ökad area under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) och toppnivåer för quinaprilat jämfört med värden som observerades hos yngre patienter; detta verkade hänga samman med nedsatt njurfunktion snarare än med själva åldern. I kontrollerade och okontrollerade studier av Accupril där 918 (21 %) patienter var 65 år och äldre observerades inga övergripande skillnader i effektivitet eller säkerhet mellan äldre och yngre patienter. Större känslighet hos vissa äldre enskilda patienter kan dock inte uteslutas.

Pediatrisk användning.

Säkerheten och effekten av Accupril hos barn har inte fastställts.

Effekter på laboratorietester.

Inga uppgifter finns tillgängliga.