Free Press

Cynomolgusapor (Macaca fascicularis)

Cynomolgusapor är numera de vanligaste aporna som importeras (Mullen, 2006) och används i stor utsträckning inom biomedicinsk forskning och vid läkemedelstester av nya läkemedelskandidater för diabetesbehandling. De första fallrapporterna om diabetes hos cynomolgusapor kom på 1980-talet (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988) med mer detaljerad karakterisering på 1990-talet (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). Diabetiska cynomolgusapor har ökade fasteglukoskoncentrationer, ökad glykering (fruktosamin och HbA1c) och vid glukosutmaning fördröjd glukosclearance (Wagner et al., 1996b), vilket framgår av figur 14.1 och tabell 14.2. Medelvärdena för normala fasteglukoskoncentrationer hos cynomolgusapor som äter chowdiet varierar mellan 55 och 62 mg/dl (tabellerna 14.1 och 14.2). Fasteglukos- och fruktosaminkoncentrationerna ökar något när djuren konsumerar en aterogen diet, liksom plasmakolesterolkoncentrationerna (tabell 14.1; Cefalu et al., 1993).

Omkring 30 % av apor som är äldre än 15 år har basal hyperinsulinemi och/eller postprandial hyperinsulinemi (Wagner et al., 2001). Apor som utvecklas från IGT till T2DM är initialt hyperinsulinemiska och sedan med tiden sjunker insulinnivåerna. Aporna är vanligtvis överviktiga, med kroppsvikt och kroppsmasseindex utanför 95 % konfidensintervallet, men när den glykemiska profilen försämras förlorar de ofta kroppsvikt (Wagner et al., 1996b). Som tidigare beskrivits (Wagner et al., 1996b) är T2DM-apor hyperglykemiska och hypertriglyceridemiska, men icke-ketotiska, i flera år innan de kräver klinisk intervention. Medan dietrestriktion och orala medel är användbara terapier under en viss tid krävs ofta exogena insulininjektioner. Apor med T2DM kan bli mycket insulinresistenta, med insulindoser från 7 till över 300 U dagligen (cirka 9 U/kg kroppsvikt/dag). I allmänhet när aporna fortsätter att behandlas med insulin går de upp i vikt (på grund av insulinets anabola effekter) och blir alltmer insulinresistenta med fetma.

T1DM har rapporterats hos cynomolgusapor (Wagner et al., 2001). Dessa apor är inte feta vid presentationen och kräver dagligen exogent insulin för att kontrollera hyperglykemin och förhindra ketos. T1DM-apor är inte lika insulinresistenta som T2DM-apor och de exogena insulindoserna varierar från 6 till 26 U dagligen (cirka 2 U/kg kroppsvikt/dag). Glykemiska mätningar och mätningar av lipider och lipoproteiner jämfördes i en grupp T2DM- och T1DM-apor mot åldersmatchade, icke-diabetiska apor, som alla åt samma chowdiet (Wagner et al., 2001). T1DM- och T2DM-apor hade liknande förhöjda fasteblodsglukosvärden (187 ± 8 respektive 174 ± 39 mg/dl) jämfört med kontroller (68 ± 4 mg/dl). HbA1c-nivåerna var dock mycket högre hos T1DM-apor (17 ± 0,2 %) än hos T2DM-apor (9 ± 1 %), och båda var högre än hos icke-diabetiker (4 ± 0,3 %). Detta kan bero på att en viss återstående endogen produktion av insulin från öarna hos T2DM-apor ger en viss glykemisk kontroll när de exogena insulindoserna är uttömda. Det kan också bero på högre postprandial glykemi vid T1DM på grund av bristande insulinutsöndring efter måltider. Däremot var koncentrationerna av totalt plasmakolesterol högre hos T2DM-apor jämfört med T1DM-apor och icke-diabetiska apor. De ökade totala kolesterolkoncentrationerna hos T2DM-apor berodde på högre koncentrationer av VLDL-kolesterol, utan några skillnader i LDL-kolesterolkoncentrationer mellan grupperna. Ökningen av triglyceridrika VLDL-partiklar stämmer överens med en ökning av plasmatriglyceriderna hos T2DM-apor (354 ± 121 mg/dl) jämfört med T1DM-apor (125 ± 24 mg/dl) och åldersmatchade kontrollapor (85 ± 13 mg/dl).

Och utan vare sig longitudinell bedömning av deskriptiva data (kroppsvikt, ålder etc.) eller kliniska data (förekomst av hyperinsulinemi, långvariga perioder av hyperglykemi och hypertriglyceridemi utan ketos) är det svårt att skilja T1DM från mer avancerade fall av T2DM hos apor. Antikroppar mot ö-celler hittades inte hos T2DM-apor (Wagner et al., 1996b) och kan förekomma hos T1DM-apor; dessa antikroppar påträffas dock ofta endast under de tidiga stadierna av ö-celldestruktion (Riley och Maclaren, 1991).

STZ-DM kan resultera i ett insulinberoende tillstånd som liknar T1DM. Hos icke-hyperglykemiska apor förekommer försämrat glukosförsvinnande och minskat insulinsvar under IVGTTs trots relativt normala fasteglukoskoncentrationer (Litwak et al., 1998a). Beroende på dosen, antalet injektioner och vissa okända faktorer som bestämmer mottagligheten kan aporna således behöva varierande mängder exogent insulin. I allmänhet är STZ-DM-apor inte insulinresistenta och insulindoserna i en studie varierade från 4 till 48 U dagligen (cirka 1,0-5,0 U/kg kroppsvikt/dag) (Litwak et al, 1998a).

När IVGTTs utfördes på STZ-DM-apor före induktion och på 31 äldre apor (>15 år) som var åldersmatchade med T2DM-apor (Wagner et al., 2001), hade alla diabetiska apor en minskad hastighet för glukosens försvinnande (Kglc < 1,4) jämfört med icke-diabetiska apor (Kglc > 2,7). På grund av den minskade elimineringshastigheten ökade glukos AUC hos alla typer av diabetiska apor. Insulin-AUC varierade dock med de olika typerna och stadierna av T2DM (se även figur 14.1 och tabell 14.2). T1DM-apor hade minst insulinsvar på glukosutmaningen följt av STZ-DM-apor (vilket kommer att variera med dosen STZ och kan resultera i fullständig betacelldestruktion). T2DM-apor hade i genomsnitt relativt normala insulin-AUC, men värdena var medelvärden under två olika reaktioner. De med basal hyperinsulinemi hade dämpad insulinutsöndring som svar på glukosutmaningen, med en insulin AUC som var ungefär densamma som hos icke-diabetiker. De med låga eller normala basala insulinnivåer hade också liten respons på insulinutmaningen, vilket resulterade i en minskad AUC, jämförbar med T1DM-apor (Wagner et al., 2001). Bland icke-diabetiska djur hade yngre djur lägre insulin-AUC än äldre apor, vilket tyder på mindre insulinresistens (Wagner et al., 2001).