Detta kapitel är relaterat till ett av målen i avsnitt C(i) i 2017 års kursplan för CICM Primary Syllabus, som förväntar sig att examinanden ska ”definiera och förklara dos-effektsamband för läkemedel, inklusive dos-responskurvor med hänvisning till … potens och effekt”. Detta är ganska grundläggande begrepp inom farmakodynamik, och därför är det desto mer förbryllande att dessa frågor aldrig har dykt upp i CICM Part I-examen, särskilt med tanke på hur förtjusta examinatorerna är i grafer och hur väl detta ämne lämpar sig för en viva-undersökning över bord.
Eftersom det inte finns någon förklaring till detta i Birkett (2009) faller den första prioriteringen för revidering av detta ämne på ”Basic and Clinical Pharmacology” av Katzung et al. Den 14:e (elektroniska) upplagan, i kapitel 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, av Mark von Zastrow) innehåller ett avsnitt som heter ”Relationship between drug dose & clinical response”. Bortsett från att det bryter mot reglerna för ansvarsfull användning av ampersand, är detta avsnitt tillfredsställande för förberedelserna inför provet. Dess innehåll används för definitionerna nedan. Den gyllene standarden för alla farmakologiska definitioner utanför tentamenssammanhang är International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al., 2003) och hänvisas till när de officiella läroböckerna är otillräckliga.
Sammanfattningsvis:
- Potens är den koncentration (EC50) eller dos (ED50) av ett läkemedel som krävs för att ge 50 % av läkemedlets maximala effekt.
- Effektivitet (Emax) är den maximala effekt som kan förväntas av detta läkemedel (dvs.e. när denna effektstorlek är uppnådd kommer en ökning av dosen inte att ge en större effektstorlek)
- Intrinsik aktivitet är läkemedlets maximala effekt som en bråkdel av den maximala effekt som produceras av en fullständig agonist av samma typ som verkar genom samma receptorer under samma förhållanden
Potens
Enligt Katzung definieras potens som
”…. den koncentration (EC50) eller dos (ED50) av ett läkemedel som krävs för att ge 50 % av läkemedlets maximala effekt. ”
Värdet av ett läkemedels potens bör anges i form av en dos, dvs. i viktenheter. Med tanke på att denna källa har företräde i den officiella litteraturförteckningen måste man anta att detta är den gospelskoledefinition som gäller för tentamensändamål. Det finns också andra möjliga definitioner, som är både mindre besvärliga och mindre exakta. Wikipedia definierar den till exempel som ”den mängd som krävs för att åstadkomma en effekt av given intensitet”, vilket är minnesvärt kort men mycket vagt. Om det fanns någon officiell definition utanför området för förberedelser till CICM:s primära prov måste det vara den från International Union of Pharmacology nomenklaturdokument (Neubig et al, 2003) som lyder:
” ett uttryck för ett läkemedels aktivitet, i termer av den koncentration eller mängd som krävs för att åstadkomma en definierad effekt.”
IUP tillägger också att det är ”en oprecis term som alltid bör definieras ytterligare” (t.ex. i termer av EC50) och klagar på att termen ”ibland, felaktigt, används för att hänvisa till den maximalt uppnåeliga effekten”. Dessa klagomål utgör inte någon del av denna definition, och den beskrivs inte som en definition i sig, utan snarare som ”föreslagen användning”.
Och det är så. Detta fungerar förmodligen bättre med ett exempel.
- Både läkemedel A och läkemedel B uppnår samma maximala effekt, dvs. de har samma effekt.
- Det är dock så att läkemedel A uppnår denna effekt i en lägre dos.
- Därmed har läkemedel A högre potens än läkemedel B.
Relativ potens är en variant där man i stället för att använda enheter för att beskriva den dos som krävs för att uppnå en viss slutpunkt, slutar man med att använda ett förhållande mellan likvärdiga doser; man kan t.ex. säga att läkemedel A är 100 gånger mer potent än läkemedel B eftersom det uppnår samma effekt med 1/100-del av dosen.
Effektivitet
Effektivitet i Katzung diskuteras med hjälp av begreppet ”maximal effekt” eller Emax, och ingen specifik definition erbjuds (förmodligen för att detta förklaras bättre med hjälp av ett exempel). För att återigen ta till kolumnen ”suggested use” från Neubig et al (2003) är effektivitet
”begreppet… för att uttrycka i vilken grad olika agonister ger varierande reaktioner, även när de upptar samma andel av receptorerna.”
Definitionen är i själva verket anpassad från Stephenson (1956), i receptorteorernas allra första tid. Stephenson behövde diskutera effekten av agonistiska läkemedel på vävnaderna:
”Olika läkemedel kan ha olika förmåga att initiera ett svar och följaktligen uppta olika andelar av receptorerna när de ger lika stora svar. Denna egenskap kommer att kallas läkemedlets effektivitet.”
Det viktigaste att förstå här är att ett läkemedel, när det ockuperar receptorn, inte per automatik ger upphov till en standardiserad svarsenhet. Det kan ge ett fullständigt svar, eller inget svar, eller ett partiellt svar. Emax är således den maximala effekt som kan förväntas av detta läkemedel, dvs. när denna effektstorlek har uppnåtts kommer en allt högre dos av läkemedlet inte att ge en ökning av effektstorleken.
Detta är uppenbarligen inte något som kan mätas på ett enhetligt sätt för alla läkemedel (vilka enheter skulle man använda?). Men det är ändå möjligt att uttrycka denna variabel numeriskt, som ett förhållande mellan läkemedlets maximala effekt och den maximala effekten hos någon känd potent agonist. Detta kallas intrinsisk aktivitet, som den ständigt vetenskapliga International Union of Pharmacology har omdöpt till maximal agonisteffekt:
”Den maximala effekt som en agonist, oavsett om den är konventionell eller invers, kan framkalla i en viss vävnad under särskilda experimentella förhållanden. Den uttrycks bäst som en bråkdel av den effekt som produceras av en fullständig agonist av samma typ som verkar genom samma receptorer under samma förhållanden.”
IUP betonade att det endast är förnuftigt att diskutera maximal agonisteffekt inom ramen för specifika experimentella förhållanden, ”eftersom maximala effekter i hög grad är beroende av de experimentella förhållandena, t.ex. den använda vävnaden, nivån på receptoruttrycket, den typ av mätning som används (t.ex. IP3 jämfört med Ca2+, jämfört med sammandragning eller utsöndring), och förändringar i signaltransduktionseffektiviteten”. En annan viktig sak att notera är att termen har en annan innebörd i det kliniska sammanhanget jämfört med det farmakologiska laboratoriet. In vitro kan maximal effekt uppnås med en tillräckligt hög koncentration av läkemedlet, men in vivo kommer patienten säkert att dö av biverkningarna. Maximal effekt i klinisk miljö är därför den maximala effekt som kan uppnås av rimliga personer hos den intakta levande patienten. Läkemedlets effektivitet är återigen en helt annan sak
Även detta är en av de saker som är lättare att förklara med ett diagram.
Här uppnår läkemedel A en högre maximal effekt än läkemedel B. Läkemedel A sägs därför vara mer effektivt.
Här uppnår både läkemedel A och läkemedel B samma maximala effekt, dvs. de har samma effektivitet. Läkemedel A uppnår dock denna effekt vid en lägre dos (dvs. läkemedel A har högre potens än läkemedel B).
Här uppnår både läkemedel A och läkemedel B samma maximala effekt, dvs. de har samma effekt. Vid EC50 är läkemedel B mer potent än läkemedel A. Både läkemedel A och läkemedel B uppnår maximal effekt (Emax) vid samma dos (dvs. de har samma maximala effekt). Läkemedel B uppnår dock denna effekt med en lägre dos. Läkemedel A har dock en brantare dosresponskurva än läkemedel B – en ökning från EC50 till Emax åstadkoms med en relativt liten ökning av dosen.