Free Press

Är du säker på att patienten har subklinisk hypertyreoidism?

Subklinisk hypertyreoidism (SH) definieras biokemiskt genom en låg (eller omätbar) nivå av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) med normala fria T4- och normala T3-nivåer i serum, på grund av en sjukdom i sköldkörteln eller exogent överskott av sköldkörtelhormon. Prevalensen av SH är cirka 1 %, även om den tenderar att vara vanligare i områden med relativ jodbrist. Som jämförelse kan nämnas att uppenbar hypertyreoidism uppstår när TSH-nivån är låg (eller odetekterbar) och nivån av fritt T4 och/eller total T3 är förhöjd. Det är viktigt att skilja mellan SH och öppen hypertyreoidism eftersom de i de flesta fall kan hanteras på olika sätt.

SH kan bero på exogent eller endogent överskott av sköldkörtelhormon. Exogen SH uppstår när en patient konsumerar för mycket sköldkörtelhormon, antingen avsiktligt eller oavsiktligt. Ett exempel på avsiktligt överskott av sköldkörtelhormon är användning av levotyroxin (LT4) för att uppnå undertryckta TSH-nivåer hos patienter med sköldkörtelcancer. Hos patienter som tar sköldkörtelhormon som ersättning kan vissa helt enkelt ta för mycket eller ha fått en högre sköldkörtelhormondos än nödvändigt och behöver en justering.

Endogen SH kan uppstå på grund av toxisk multinodulär struma, solitär autonomt fungerande nodul, Graves sjukdom och tyreoidit (dvs. subakut, tyst och postpartum tyreoidit). SH på grund av nodulär sjukdom tenderar att vara persisterande, medan SH på grund av Graves sjukdom kan vara antingen övergående eller persisterande. SH i samband med Graves sjukdom kan gå in i en tillfällig eller permanent remission. SH till följd av tyreoidit är vanligtvis övergående.

Patienter med SH är ofta asymtomatiska. När symtom föreligger liknar de symtomen hos patienter med uppenbar hypertyreoidism, även om de vanligen är mildare. Symtom på SH inkluderar, men är inte begränsade till, trötthet, hjärtklappning, ångest eller andra förändringar i humöret, värmeintolerans, diaphores, tremor, viktnedgång och lös avföring eller diarré.

Vid fysisk undersökning kan patienter med SH endast ha minimala tecken på hypertyreoidism, vilket inkluderar takykardi, förmaksflimmer, varm och/eller fuktig hud, tremor, hyperreflexi och sköldkörtelns förstoring med eller utan noduli. Hos patienter med Graves sjukdom kan de ha ytterligare tecken som Graves oftalmopati eller Graves dermopati. Vid Graves oftalmopati kan patienterna vid undersökningen visa sig med proptos, ögonlocksfördröjning och/eller stirrande blick. Vid Graves dermopati, som är relativt sällsynt, kan patienterna vid undersökningen visa sig ha en förtjockning av huden, särskilt i nedre skenbensregionen. De kan också ha obehag i det eller de berörda områdena.

De viktigaste laboratoriefynden för SH inkluderar sköldkörtelfunktionstester (TSH, fritt T4 och totalt eller fritt T3), som visar det mönster som nämns ovan med en låg (eller undertryckt) TSH-nivå, normal fri T4-nivå och normal total T3-nivå.

Vad kan patienten annars ha?

Den differentiella diagnosen av subklinisk hypertyreoidism (SH) omfattar alla sjukdomar eller processer som orsakar en låg TSH-nivå, t.ex. öppen hypertyreoidism, central hypotyreoidism, icke-sköldkörtelsjukdom, läkemedel, åldersrelaterade förändringar och graviditet.

Om öppen hypertyreoidism uppvisar en låg TSH-nivå kan den lätt särskiljas från SH eftersom den fria T4-nivån och/eller den totala T3-nivån är förhöjda vid öppen hypertyreoidism. Typiskt, men inte alltid, är patienter med överdriven hypertyreoidism mer symtomatiska än patienter med SH. Äldre patienter tenderar att vara mindre symtomatiska och kan uppvisa onormala laboratorievärden men få eller inga symtom.

Central hypotyreos uppstår på grund av hypofysens eller hypotalamus dysfunktion. Detta orsakar ett lågt TSH, men nivåerna av fritt T4 och totalt T3 är också låga eller åtminstone i det lågt normala intervallet. Central hypotyreos bör misstänkas hos patienter med en historia av sellar- eller suprasellär kirurgi eller hos patienter med hypofysärenden.

Non-thyreoidal sjukdom är en vanlig orsak till låga TSH-nivåer hos patienter som är inlagda på sjukhus. Det typiska mönstret för sköldkörtelfunktionstester hos patienter med icke-sköldkörtelsjukdom är låga TSH-, normala fria T4- och låga totala T3-nivåer. När detta mönster ses hos patienter som är sjuka behövs vanligtvis ingen åtgärd. Sköldkörtelfunktionstesterna kan helt enkelt upprepas när patienten har återhämtat sig från den akuta sjukdomen. I sällsynta fall kan en patient ha faktisk hypertyreoidism i samband med icke-sköldkörtelrelaterad sjukdom.

Vissa läkemedel kan också orsaka låga TSH-nivåer. Den vanligaste misstänkta orsaken är kortikosteroidbehandling, som är välkänd för att undertrycka TSH-nivåerna. Andra läkemedel är dopamin och dobutamin.

I vissa friska äldre patienter kan TSH-nivåerna vara låga på grund av en förändring av inställningsvärdet för hypotalamus-hypofysen-sköldkörtelaxeln eller en minskning av clearance av sköldkörtelhormon. Hos dessa patienter kan TSH-nivån ligga under det normala, men den är inte helt undertryckt (odetekterbar).

Under graviditet är TSH-referensintervallen annorlunda än hos icke-gravida individer. På grund av normala fysiologiska förändringar tenderar TSH-nivåerna (särskilt under den första trimestern) att vara låga eller i det lågt normala intervallet med något förhöjda fria T4-index och totala T3-nivåer. Det fria T4 i serum som mäts med vissa analoga test i ett steg är olämpligt lågt under graviditet och bör inte mätas med dessa test under graviditet.

En fullständig anamnes och fysisk undersökning tillsammans med en noggrann genomgång av laboratorieresultaten kan hjälpa till att skilja SH från dessa andra tillstånd.

Nyckellaboratorie- och bilddiagnostik

De viktigaste laboratorietesterna som behövs för att diagnostisera subklinisk hypertyreoidism (SH) är sköldkörtelfunktionstester, särskilt TSH, fritt T4 och totalt eller fritt T3. SH är förknippat med ett lågt (eller undertryckt) TSH med normalt fritt T4 och normalt totalt T3. Laboratorieundersökningarna bör upprepas för att bekräfta diagnosen.

När diagnosen har bekräftats måste etiologin för patientens SH fastställas. Sköldkörtelantikroppar kan hjälpa till att skilja Graves sjukdom från andra orsaker till SH. Den mest specifika antikroppen för Graves sjukdom är tyreoideastimulerande immunglobulin (TSI), som kan mätas av de flesta referenslaboratorier.

För patienter med misstänkt tyreoidit kan det vara till hjälp att ta fram nivåer av tyreoideaperoxidas-antikroppar och tyroglobulin-antikroppar, eftersom de ofta är positiva i fall av tyreoidit. De är dock också vanligtvis positiva hos patienter med Graves sjukdom.

Inom laboratorieundersökningar är bildgivande undersökningar användbara för att fastställa etiologin hos SH. Att få ett ultraljud av sköldkörteln ger information om sköldkörtelns övergripande struktur och egenskaper. Hos patienter med Graves sjukdom eller tyreoidit är sköldkörteln vanligtvis förstorad och heterogen till utseendet. Hos patienter med multinodulär struma och/eller solitär autonomt fungerande knöl kan sköldkörtelultraljudet karaktärisera knölarnas antal och storlek.

Ennu mer specifik än sköldkörtelultraljudet är en 4-6 och 24-timmars upptagning och skanning av radioaktivt jod (I-123) i sköldkörteln. Resultaten av skanningen kan vara till stor hjälp när det gäller att klarlägga etiologin för patientens SH. Om 24-timmars upptag och skanning visar ett diffust upptag i hela sköldkörteln och ett förhöjt upptag är den troliga diagnosen Graves sjukdom. Om upptagningen och skanningen visar ”heta knölar” eller specifika områden med förhöjt upptag passar detta in på diagnosen multinodulär struma eller en solitär autonomt fungerande knöl. Slutligen, om upptag och skanning visar minskat upptag i sköldkörteln är den troliga diagnosen tyreoidit eller överdrivet intag av exogent sköldkörtelhormon.

Andra tester som kan visa sig vara till hjälp diagnostiskt

Förutom de symtom och tecken som nämns ovan kan subklinisk hypertyreoidism (SH) ha specifika effekter på det kardiovaskulära systemet och på benmetabolismen. Därför skulle andra tester som kan vara till hjälp vid beslut om hur en viss patient med SH ska hanteras kunna omfatta en kardiovaskulär utvärdering och en utvärdering av benmineraltäthet.

I flera studier har man identifierat ett samband mellan SH och förmaksflimmer. Patienter med SH har en 2,8-5 gånger ökad risk att utveckla förmaksflimmer; denna risk är högre hos patienter över 60 år och hos patienter med helt undertryckta (ej påvisbara) TSH-nivåer. Behandling av SH har visat sig förbättra denna risk. Sambandet är inte lika tydligt mellan SH och andra typer av kardiovaskulära sjukdomar. Hos patienter med en historia av förmaksarytmier eller underliggande hjärtsjukdom och hos patienter över 60 år skulle det vara rimligt att överväga att utföra en hjärtutredning.

Denna utredning kan omfatta något eller några av följande: elektrokardiogram, ambulatorisk Holtermonitor och ekokardiogram. Resultaten av denna utvärdering skulle hjälpa till att skilja ut vilka patienter som har större sannolikhet att gynnas av behandling.

Det finns belägg för att postmenopausala kvinnor med SH har ökad benomsättning och minskad benmineraltäthet. Dessa förändringar kan leda till en ökad risk för frakturer. Behandling av SH verkar förbättra benmineraltätheten. Hos kvinnor, särskilt de med riskfaktorer för osteoporos, kan utförandet av en utvärdering av benmineraltätheten bidra till att avgöra vilka patienter som är de bästa kandidaterna för SH-behandling.

Hantering och behandling av sjukdomen

När man ska överväga behandling av subklinisk hypertyreoidism

Det första steget i hanteringen av subklinisk hypertyreoidism (SH) är att upprepa sköldkörtelfunktionstesterna (TSH, fritt T4 och totalt T3) om kanske 2-4 veckor för att avgöra om SH är bestående. När man har fastställt att SH är ihållande bör patienterna utvärderas individuellt för att bestämma behandlingen. Alla patienter med SH behöver inte behandlas. Beslutet baseras på olika faktorer, bland annat TSH-nivå, patientens ålder och samtidiga tillstånd.

I de flesta fall är det normala TSH-intervallet ungefär 0,4-4,5 mIU/L. En låg TSH-nivå ligger mellan 0,1-0,4 mIU/L och en undertryckt TSH-nivå är en nivå under 0,1 mIU/L. Vid fastställande av behandling av SH är det viktigt att veta om patientens TSH är lågt eller undertryckt.

Patienter med TSH-nivåer under 0,1 mIU/L löper större risk att få komplikationer på grund av sin SH, t.ex. förmaksflimmer, benförlust och omvandling till öppen hypertyreoidism. I vissa patientgrupper med TSH under 0,1 mIU/L bör därför behandling starkt övervägas i vissa patientgrupper. Dessa grupper omfattar patienter som är 60 år eller äldre, patienter som har eller löper risk att drabbas av osteoporos eller hjärtsjukdom och patienter med hypertyreoida symtom.

I patienter med TSH-nivåer mellan 0,1-0,4 mIU/L är sambandet mellan SH och de komplikationer som anges ovan mindre tydligt. Därför rekommenderas i allmänhet inte behandling hos dessa patienter. Om patienterna är 60 år eller äldre, har hjärtsjukdom eller hypertyreoida symtom kan behandling dock övervägas.

Beslutet att behandla SH bör vara individuellt och fattas först efter en fullständig diskussion med patienten.

Även om patienterna inte behandlas för SH bör deras sköldkörtelfunktionstester följas upp med jämna mellanrum för att övervaka om de har löst sig eller konverterat till öppen hypertyreoidism. Dessutom bör de undvika höga joddoser, såsom exponering för intravenöst radiokontrastmaterial, eftersom detta kan förvärra deras hypertyreos.

Hur man behandlar patienter med subklinisk hypertyreos

Behandlingen varierar beroende på etiologin för SH. Hos patienter med SH på grund av subakut eller postpartum tyreoidit är behandling med antithyreoidala läkemedel kontraindicerad eftersom de överdrivna serumsköldkörtelhormonkoncentrationerna beror på frisättning av lagrat hormon och inte på ökad syntes. Dessutom är SH övergående. Om patienten har symtom kan dock betablockerare påbörjas och titreras till den minsta dos som behövs för att kontrollera symtomen.

I patienter med SH på grund av Graves sjukdom omfattar behandlingsalternativen thionamider eller radiojod. Det finns två lätt tillgängliga thionamider: methimazol och propyltiouracil (PTU). Eftersom PTU har kopplats till sällsynta men dödliga fall av hepatotoxicitet (särskilt hos barn och gravida kvinnor) är methimazol den thionamid som används i första hand hos patienter med hypertyreoidism (utom hos gravida patienter under första trimestern). Vid behandling av SH är lågdos methimazol vanligtvis tillräckligt.

Möjliga biverkningar av methimazol är neutropeni, onormala leverenzymer (kolestatisk hepatit) och hudutslag. Methimazol ska inte användas under graviditetens första trimester. Om methimazol används under graviditetens första trimester kan stora doser methimazol orsaka aplasia cutis och esofagus- eller choanalatresi. PTU är därför den föredragna thionamiden för patienter i första trimestern av graviditeten. Gravida patienter med SH behöver dock sällan behandling med thionamider (se nedan).

När patienter med SH börjar med thionamidbehandling ska deras laboratorieundersökningar (t.ex. komplett blodstatus , komplett metabolisk profil, FT4, TT3 eller FT3 och TSH) övervakas rutinmässigt för att utvärdera förändringar i sköldkörtelfunktionstesterna och för potentiella biverkningar. När patienten blir eutyreoid skulle det vara rimligt att minska eller avbryta behandlingen med thionamider för att utvärdera om SH har försvunnit. Mätning av sköldkörtelantikroppar och sköldkörtelstimulerande immunglobuliner kan också vara användbara för att förutsäga remission.

Det andra terapeutiska alternativet för patienter med SH på grund av Graves sjukdom är radiojodbehandling. Den är mer definitiv än behandling med thionamider. Dosen radiojod kan beräknas utifrån ett 24-timmars upptag av radioaktivt jod och en skanning av sköldkörteln. När dosen har administrerats kan det ta 2-3 månader innan patienten blir eutyroid. I de flesta fall blir patienterna så småningom hypotyreösa och behöver tillägg av sköldkörtelhormon, så detta är nödvändigt att diskutera med patienten före behandlingen.

Patienter med SH på grund av nodulär sjukdom, antingen multinodulär struma eller solitär autonomt fungerande noduli, är goda kandidater för radiojodbehandling. Radiojodbehandling är att föredra eftersom nodulär sjukdom tenderar att vara persisterande, vilket gör definitiv behandling fördelaktig. Dessutom har den stora majoriteten av patienterna med nodulär struma fått sin hypertyreoidism att försvinna efter en dos radiojodbehandling. Möjligheten av sköldkörtelcancer bör uteslutas genom en fin nålsaspirationsbiopsi av hypofunktionella noduli. Om den nodulära sköldkörteln är mycket stor är definitiv sköldkörtelkirurgi fortfarande ett alternativ.

Som nämnts ovan har gravida patienter olika normala referensintervall för TSH beroende på trimester. Referensintervallen bör tillhandahållas av enskilda laboratorier. Om de inte tillhandahålls är det rimligt att använda följande:

• Första trimesterns referensintervall för TSH, 0,1-2,5 mIU/L

• Tvåttonde trimesterns referensintervall för TSH, 0,2-3.0 mIU/L

• tredje trimesterns referensintervall för TSH, 0,3-3,0 mIU/L

Det är dessutom vanligt att gravida patienter även tenderar att ha något höga eller högnormala nivåer av fritt T4-index och totala T3-nivåer på grund av fysiologiska förändringar. På grund av dessa förändringar i sköldkörtelfunktionstesterna är det ovanligt att gravida patienter får diagnosen SH. Om de har laboratorie- och kliniska resultat som tyder på SH och symtom på SH är det rimligt att påbörja behandling med lågdos betablockerare.

Ackså, inte alla patienter med SH behöver behandling. Att bestämma om man ska behandla och hur man ska behandla är ett val som bör göras i samarbete med patienten. I slutändan är det viktigaste steget i hanteringen av SH att övervaka övergången till öppen hypertyreoidism, vilket sker i cirka 0,5-1 % av fallen. Hos patienter med öppen hypertyreoidism är behandling nödvändig.

What’s the Evidence?/Referenser

Cooper, DS. ”Approach to the patient with subclinical hyperthyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 92. 2007. pp. 3-9. (Författaren ger ett praktiskt tillvägagångssätt för att hantera en patient med subklinisk hypertyreoidism. Artikeln går igenom effekterna av subklinisk hypertyreoidism på det kardiovaskulära systemet, benhälsa och livskvalitet. All denna information bidrar till en användbar hanteringsalgoritm som finns i slutet av artikeln.)

Bahn, RS, Burch, HB, Cooper, DS, Garber, JR, Greenlee, MC. ”Hypertyreoidism och andra orsaker till tyreotoxikos: Behandlingsriktlinjer från American Thyroid Association och American Association of Clinical Endocrinologists”. Thyroid. vol. 21. 2011. 593-646. (I denna artikel gjordes en omfattande genomgång av bevisen för hanteringen av hypertyreoidism. De kombinerade dessa bevis med klinisk erfarenhet och presenterar sammanlagt 100 rekommendationer som behandlar alla aspekter av hanteringen av hypertyreoidism. Författarna tar också upp de aktuella kontroverserna i hanteringen och behandlingen av hypertyreoidism och motiverar alla sina rekommendationer och riktlinjer på lämpligt sätt.)

Surks, MI, Ortiz, E, Daniels, GH, Sawin, CT, Col, NF. ”Subklinisk sköldkörtelsjukdom. Scientific review and guidelines for diagnosis and management”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 228-38. (Denna artikel ger en grundlig genomgång av subklinisk sköldkörtelsjukdom, inklusive definitioner av subklinisk hypotyreoidism och subklinisk hypertyreoidism, uppgifter om epidemiologi, rekommendationer om hur man på lämpligt sätt utvärderar och behandlar patienterna, analys av riskerna och fördelarna med behandling samt ett expertutlåtande om huruvida det behövs befolkningsbaserad screening. Expertpanelen, som använder kriterierna från US Preventive Task Force, rekommenderar inte befolkningsbaserad screening för sköldkörtelsjukdom.)

Biondi, B, Cooper, DS. ”Den kliniska betydelsen av subklinisk sköldkörteldysfunktion”. Endocrine Reviews. vol. 29. 2008. 76-131. (Författarna till denna artikel presenterar en detaljerad titt på subklinisk sköldkörtelsjukdom, både subklinisk hypotyreoidism och subklinisk hypertyreoidism. De tar upp en rad olika ämnen. För subklinisk hypertyreoidism beskriver författarna etiologi, differentialdiagnos, prevalens, naturlig historia, symtom, risker, effekter av behandling och slutligen behandlingsriktlinjer i detta ämne.)

Wartofsky, L. ”Management of subclinical hyperthyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 96. 2011. 59-61. (Författaren ger en kort men effektiv ledare om behandlingen av subklinisk hypertyreoidism och betonar vikten av att överväga om behandlingen kommer att gynna patienten.)

Sawin, CT, Geller, A, Wolf, PA, Belanger, AJ, Baker, E. ”Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons”. N Engl J Med. vol. 331. 1994. pp. 1249-52. (I denna artikel undersöktes risken för att utveckla förmaksflimmer hos patienter 60 år eller äldre med låga serumthyrotropinkoncentrationer. Man följde 2 007 deltagare i 10 år och fann att hos personer med serumthyrotropinnivåer lika med eller lägre än 0,1 mU per L var förekomsten av förmaksflimmer 28 procent jämfört med 11 procent hos personer med normala thyrotropinnivåer. Baserat på dessa uppgifter drar författarna slutsatsen att personer som är 60 år eller äldre med låga serumthyrotropinnivåer har en ungefär tre gånger högre relativ risk att utveckla förmaksflimmer jämfört med personer med normala thyrotropinnivåer.)

Auer, JA, Scheibner, P, Mische, T, Langsteger, W, Eber, O. ”Subklinisk hypertyreoidism som en riskfaktor för förmaksflimmer”. Am Heart J. vol. 142. 2001. 838-42. (Författarna till denna artikel undersökte också risken för att utveckla förmaksflimmer hos mer än 20 000 deltagare, som tilldelades en av tre grupper baserat på deras sköldkörtelfunktionstester. Både gruppen med öppen hypertyreoidism och gruppen med subklinisk hypertyreoidism hade högre andel deltagare med förmaksflimmer jämfört med den eutyroida gruppen (13,8 % respektive 12,7 % jämfört med 2,3 %), och det fanns ingen signifikant skillnad mellan gruppen med öppen hypertyreoidism och gruppen med subklinisk hypertyreoidism. Sammantaget uppvisade deltagare med öppen hypertyreoidism och subklinisk hypertyreoidism en fem gånger högre risk för förmaksflimmer än de eutyreoida deltagarna.)

Cappola, AR, Fried, LP, Arnold, AM, Danese, MD, Kuller, LH. ”Sköldkörtelstatus, kardiovaskulär risk och dödlighet hos äldre vuxna”. JAMA. vol. 295. 2006. 1033-41. (I denna artikel undersöktes flera kardiovaskulära utfall hos deltagare som var 65 år och äldre och jämförde grupper baserat på deras sköldkörtelstatus. Resultaten omfattade förmaksflimmer, kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, kardiovaskulär död och död av samtliga orsaker. Gruppen med subklinisk hypertyreoidism hade en högre förekomst av förmaksflimmer än den eutyroida gruppen. Inga andra skillnader sågs mellan gruppen med subklinisk hypertyreoidism och gruppen med eutyreoida sjukdomar när det gäller kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, kardiovaskulär död eller dödsfall av alla orsaker.)

Bauer, DC, Ettinger, B, Nevitt, MC, Stone, KL. ”Risk för studier av osteoporotiska frakturer. Risk för frakturer hos kvinnor med låga serumnivåer av sköldkörtelstimulerande hormon”. Ann Intern Med. vol. 134. 2001. 561-8. (Författarna till denna artikel utvärderade effekterna av låga nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon på frakturrisken hos kvinnor som är 65 år och äldre. Kvinnor med TSH-nivåer lika med eller lägre än 0,1 mU per L hade en ökad risk (3 gånger) för höftfraktur och en ökad risk (4 gånger) för kotfraktur jämfört med kvinnor som hade normala TSH-nivåer.)

Faber, J, Jenson, IW, Petersen, L, Nygaard, B, Hedegus, L. ”Normalization of serum thyrotropin by means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: Effekt på benförlust hos postmenopausala kvinnor”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 48. 1998. 285-90. (I denna artikel undersöktes om behandling av subklinisk hypertyreoidism med radiojodbehandling hos postmenopausala kvinnor med nodulär struma förhindrar benförlust. Även om studien inte var randomiserad utvärderade man två grupper av kvinnor: en grupp behandlades med radiojod och den andra gruppen följdes utan behandling. Bedömning av benmineraltäthet visade att den obehandlade gruppen hade en fortsatt minskning av benmassan (cirka 2 % per år), medan den behandlade gruppen hade en normalisering av sina TSH-nivåer och inte uppvisade samma minskning av benmassan)

.