DMD je nejčastější forma svalové dystrofie, onemocnění, které vede k postupné slabosti a nakonec ke ztrátě kosterních a srdečních svalů. Vyskytuje se u 16 ze 100 000 narozených mužů v USA. lidé s tímto onemocněním vykazují nemotornost a slabost již v raném dětství a v době dospívání obvykle potřebují invalidní vozík. Průměrná délka života je 26 let.
Ačkoli dřívější výzkum odhalil klíčovou roli enzymu zvaného MKP5 při rozvoji DMD, což z něj činí slibný cíl pro možnou léčbu, vědci po celá desetiletí nebyli schopni narušit tuto skupinu enzymů, známou jako proteinové tyrozinfosfatázy, v „aktivním“ místě enzymů, kde dochází k chemickým reakcím.
V nové studii Anton Bennett, profesor farmakologie Dorys McConnell Duberg a profesor srovnávací medicíny, a jeho tým prověřili více než 162 000 sloučenin. Identifikovali jednu molekulární sloučeninu, která blokovala aktivitu enzymu tím, že se vázala na dosud neobjevené alosterické místo – místo v blízkosti aktivního místa enzymu.
„Bylo učiněno mnoho pokusů o návrh inhibitorů pro tuto skupinu enzymů, ale tyto sloučeniny nedosáhly správných vlastností,“ řekl Bennett. „Až dosud byla tato rodina enzymů považována za ‚neléčitelnou‘.“
Podle jeho slov jsme místo toho zacílili na alosterické místo MKP5: „Objevili jsme vynikající výchozí bod pro vývoj léku, který obchází dřívější problémy.“
Vědci testovali svou sloučeninu ve svalových buňkách a zjistili, že úspěšně inhibuje aktivitu MKP5, což naznačuje novou slibnou terapeutickou strategii pro léčbu DMD.
Výzkum byl podpořen grantem Národního institutu zdraví prostřednictvím Národního institutu artritidy a muskuloskeletálních a kožních onemocnění a také Blavatnikovým fondem pro inovace na Yale, který každoročně uděluje ceny na podporu nejslibnějších objevů v oblasti přírodních věd z Yaleovy fakulty.
Bennett uvedl, že Blavatnikovo financování, které spravuje Yaleova kancelář pro kooperativní výzkum, bylo pro posunutí výzkumu vpřed rozhodující. „Vyústilo to v licenci s velkou farmaceutickou společností,“ řekl, „a my doufáme, že rychle pokročí ve vývoji nové léčby.“
Dodal, že tento objev má důsledky daleko za hranicemi svalové dystrofie. Vědci prokázali, že enzym MKP5 je široce zapojen do fibrózy neboli hromadění zjizvené tkáně, což je stav, který přispívá k téměř třetině přirozených úmrtí na celém světě.
„Fibróza se podílí na konečném stadiu odumírání mnoha tkání, včetně jater, plic a svalů,“ řekl Bennett. „Domníváme se, že tento enzym by mohl být cílem pro širší využití při fibrotických onemocněních tkání.“
Výzkumný tým z Yaleovy univerzity tvořili Naftali Kaminski, profesor vnitřního lékařství společnosti Boehringer-Ingelheim a primář plicní, kritické a spánkové medicíny, Jonathan Ellman, profesor chemie Eugene Higgins a profesor farmakologie, Karen Andersonová, profesorka farmakologie a molekulární biofyziky a biochemie; Elias Lolis, profesor farmakologie; Zachary Gannam, postgraduální student farmakologie; Kisuk Min, postdoktorand; Shanelle Shillingford, postgraduální studentka chemie; Lei Zhang, výzkumný pracovník farmakologie; a Yaleovo centrum pro molekulární objevy.