Free Press

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Amlodipin

Amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů, který inhibuje transmembránový influx kalciových iontů do hladké svaloviny cév a srdečního svalu. Experimentální údaje naznačují, žeamlodipin se váže jak na dihydropyridinová, tak na nedihydropyridinová vazebná místa.Kontraktilní procesy srdečního svalu a hladkého svalu cév jsouzávislé na pohybu extracelulárních vápenatých iontů do těchto buněkprostřednictvím specifických iontových kanálů. Amlodipin inhibuje vtok vápenatých iontů přes buněčné membrány selektivně, s větším účinkem na buňky hladké svaloviny cév než na buňky srdečního svalu. Negativní inotropní účinky lze zjistit invitro, ale u intaktních zvířat nebyly tyto účinky v terapeutických dávkách pozorovány. Sérová koncentrace vápníku není amlodipinem ovlivněna. Ve fyziologickém rozmezí pH je amlodipin ionizovaná sloučenina (pKa=8,6) a jeho kinetická interakce s receptorem vápníkového kanálu je charakterizována postupnou rychlostí asociace a disociace s vazebným místem receptoru, což vede k postupnému nástupu účinku.

Amlodipin je periferníarteriální vazodilatátor, který působí přímo na hladkou svalovinu cév a způsobuje snížení periferní cévní rezistence a snížení krevního tlaku.

Valsartan

Angiotenzin II vzniká zangiotenzinu I reakcí katalyzovanou angiotenzin konvertujícím enzymem (ACE,kininázou II). Angiotenzin II je hlavním tlakovým činitelem systému therenin-angiotenzin s účinky, které zahrnují vazokonstrikci,stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku nadledvinami. Valsartan blokuje vazokonstrikční a aldosteron vylučující účinky angiotenzinu II tím, že selektivně blokuje vazbu angiotenzinu II na receptor AT1 v mnoha tkáních, např. v hladkém svalu cév a nadledvinách. Jeho účinek je tedy nezávislý na cestách syntézy angiotenzinu II.

V mnoha tkáních se nachází také receptor AT2, ale není známo, že by receptor AT2 souvisel s kardiovaskulární homeostázou. Valsartanmá mnohem větší afinitu (asi 20 000krát) k receptoru AT1 než k receptoruAT2. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzinu po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat neblokovaný receptor AT2. Primárnímetabolit valsartanu je v podstatě neaktivní s afinitou k receptoru AT1přibližně na 200násobku afinity samotného valsartanu.

Blokace systému renin-angiotenzin pomocí ACEinhibitorů, které inhibují biosyntézu angiotenzinu II z angiotenzinuI, se široce používá při léčbě hypertenze. Inhibitory ACE rovněž inhibují odbourávání bradykininu, což je reakce rovněž katalyzovaná ACE. Protoževalsartan neinhibuje ACE (kininázu II), neovlivňuje reakcina bradykinin. Zda má tento rozdíl klinický význam, není zatím známo.Valsartan se neváže na jiné hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje.

Blokáda receptoru pro angiotenzin II inhibuje negativní regulační zpětnou vazbu angiotenzinu II na sekreci reninu, ale výsledná zvýšená plazmatická aktivita reninu a cirkulující hladiny angiotenzinu IInepřekonávají účinek valsartanu na krevní tlak.

Farmakodynamika

Amlodipin

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin vazodilataci, která vede ke snížení krevního tlaku v poloze vleže a ve stoje. Toto snížení krevního tlaku nenípři chronickém podávání doprovázeno významnou změnou srdeční frekvence nebo plazmatických hladin katecholaminů. Ačkoli akutní intravenózní podáníamlodipinu snižuje arteriální krevní tlak a zvyšuje srdeční frekvenci vhemodynamických studiích u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, chronické perorálnípodávání amlodipinu v klinických studiích nevedlo ke klinicky významným změnám srdeční frekvence nebo krevních tlaků u normotenzních pacientůs anginou pectoris.

Při chronickém podávání jednou denně se antihypertenzní účinnost udržuje po dobu nejméně 24 hodin. Plazmatické koncentracekorelují s účinkem u mladých i starších pacientů. Velikostsnížení krevního tlaku amlodipinem také koreluje s výškou zvýšení před léčbou; tak jedinci se středně těžkou hypertenzí(diastolický tlak 105-114 mmHg) měli asi o 50 % větší odpověď než pacienti s mírnou hypertenzí (diastolický tlak 90-104 mmHg). U normotenzních osob nedošlo ke klinicky významné změně krevního tlaku (+1/-2mmHg).

U hypertenzních pacientů s normální funkcí ledvin vedly terapeutické dávky amlodipinu ke snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a efektivního průtoku renálníplazmy beze změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u jiných blokátorů kalciových kanálů prokázala hemodynamická měření srdeční funkce v klidu a při zátěži (nebo stimulaci) u pacientů s normální funkcí komor léčených amlodipinem zpravidla malé zvýšení srdečního indexu bez významného vlivu na dP/dt nebo na konečný diastolický tlak nebo objem levé komory. Vhemodynamických studiích nebyl amlodipin při podávání v terapeutickém dávkovém rozmezí intaktním zvířatům a člověku spojen s negativníminotropním účinkem, a to ani při současném podávání s beta-blokátory u člověka. Podobnénálezy však byly pozorovány u normálních nebo dobře kompenzovaných pacientůse srdečním selháním s přípravky, které mají významný negativní inotropníúčinek.

Amlodipin nemění funkci sinoatriálního uzlu ani atrioventrikulární (AV) vedení u intaktních zvířat ani u člověka. U pacientů schronickou stabilní anginou pectoris intravenózní podání 10 mg významněnezměnilo A-H a H-V vedení a dobu zotavení sinusového uzlu po stimulaci. Podobnévýsledky byly získány u pacientů, kteří dostávali amlodipin a souběžné betablokátory. V klinických studiích, v nichž byl amlodipin podáván v kombinaci s beta-blokátory pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky elektrokardiografických (EKG) parametrů. Inklinické studie se samotnými pacienty s anginou pectoris nevedly při léčbě amlodipinem ke změněelektrokardiografických intervalů ani k vyššímu stupni AV blokád.

Amlodipin má i jiné indikace než hypertenzi, které lze nalézt v příbalové informaci přípravku Norvasc*.

Lékové interakce

Sildenafil

Pokud byly amlodipin a sildenafil použity v kombinaci,každá látka nezávisle na sobě působila na snížení krevního tlaku .

Valsartan

Valsartan inhibuje tlakový účinek infuze angiotenzinu II. Perorální dávka 80 mg inhibuje tlakový účinek přibližně o 80 % na vrcholu s přibližně 30% inhibicí přetrvávající po dobu 24 hodin. O účinku vyšších dávek nejsou k dispozici žádné informace.

Odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II způsobuje u pacientů s hypertenzí 2 až 3násobné zvýšení plazmatického reninu a následné zvýšení plazmatické koncentrace angiotenzinu II. Po podání valsartanu byl pozorován minimální pokles plazmatickéhoaldosteronu; byl pozorován velmi malý vlivna sérový draslík.

Ve studiích s vícenásobným podáváním u hypertenzních pacientů se stabilní renální insuficiencí a u pacientů s renovaskulární hypertenzí neměl valsartan klinicky významný vliv na rychlost glomerulární filtrace,filtrační frakci, clearance kreatininu nebo průtok plazmy ledvinami.

Podávání valsartanu pacientům s esenciálníhypertenzí vede k významnému snížení systolického krevního tlaku vsedě, vleže a vestoje, obvykle s malými nebo žádnými ortostatickými změnami.valsartan má jiné indikace než hypertenzi, které lze nalézt v příbalové informaci přípravkuDiovan.

Exforge

Exforge se ukázal jako účinný při snižování krevního tlaku. Jak amlodipin, tak valsartan snižují krevní tlak sníženímperiferní rezistence, ale blokáda influxu vápníku a snížení vazokonstrikce angiotenzinemII jsou komplementárními mechanismy.

Farmakokinetika

Amlodipin

Periferních plazmatických koncentrací amlodipinu je dosaženo 6 až 12 hodin po podání samotného amlodipinu. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na 64 % až 90 %. Biologická dostupnost amlodipinu se nemění přítomností potravy.

Zjevný distribuční objem amlodipinu je 21 l/kg. Přibližně 93 % cirkulujícího amlodipinu je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.

Amlodipin se ve velké míře (asi 90 %) přeměňuje na neaktivní metabolity jaterním metabolismem, přičemž 10 % mateřské sloučeniny a 60 % metabolitů se vylučuje močí.

Eliminace amlodipinu z plazmy je dvoufázová s terminálním eliminačním poločasem asi 30 až 50 hodin. Ustálených plazmatických hladin amlodipinu je dosaženo po 7 až 8 dnech po sobě jdoucích denníchdávek.

Valsartan

Po perorálním podání samotného valsartanu je vrcholových plazmatických koncentrací valsartanu dosaženo za 2 až 4 hodiny. Absolutnídostupnost je přibližně 25 % (rozmezí 10 až 35 %). Potrava snižuje expozici (měřenou pomocí AUC) valsartanu asi o 40 % a vrcholovou plazmatickou koncentraci (Cmax) asi o 50 %.

Ustálý distribuční objem valsartanu po intravenózním podání je 17 l, což naznačuje, že valsartan se nedistribuuje do tkání ve velkém rozsahu. Valsartan je vysoce vázán na sérové proteiny (95 %), především na sérový albumin.

Valsartan vykazuje po intravenózním podání biexponenciální kinetiku rozpadu s průměrným eliminačním poločasem přibližně 6 hodin. Zpětné získávání probíhá převážně ve formě nezměněného léčiva, pouze asi 20 % dávky se získává ve formě metabolitů. Primárním metabolitem, který tvoří přibližně 9 % dávky, je valeryl 4-hydroxyvalsartan. Studie metabolismu in vitro s využitím rekombinantních enzymů CYP 450 ukázaly, že za tvorbu valeryl-4-hydroxyvalsartanu je odpovědný izoenzym CYP 2C9. Valsartan neinhibuje izozym CYP 450 v klinicky relevantních koncentracích. Léčebné interakce mezi valsartanem a současně podávanými léčivy zprostředkované CYP 450 jsou nepravděpodobné vzhledem k nízkému rozsahu metabolismu.

Valsartan se při podání ve formě perorálního roztokuzotavuje především ve stolici (asi 83 % dávky) a moči (asi 13 % dávky).Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu asi 2 l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (asi 30 % celkové clearance).

Exforge

Po perorálním podání přípravku Exforge u zdravých dospělých je vrcholových plazmatických koncentrací valsartanu a amlodipinu dosaženo za 3, resp. 6 až 8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce valsartanu a amlodipinu z přípravku Exforge jsou stejné jako při podávání jednotlivých tablet. Biologická dostupnost amlodipinu a valsartanu se současným podáváním potravy nemění.

Speciální populace

Geriatrická

Amlodipin: Starší pacienti mají sníženou clearance amlodipinu s následným zvýšením vrcholových plazmatických hladin,eliminačního poločasu a AUC.

Valsartan: Expozice (měřená pomocí AUC) tovalsartanu je vyšší o 70 % a poločas je delší o 35 % u starších pacientů než u mladých. Úprava dávkování není nutná.

Pohlaví

Valsartan: Farmakokinetika valsartanu se významně neliší mezi muži a ženami.

Renální insuficience

Amlodipin: Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin.

Valsartan: U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin není zjevná korelace mezi funkcí ledvin (měřenou clearance kreatininu) a expozicí (měřenou AUC) valsartanu. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin proto není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkýmpoškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) nebyly provedeny žádné studie. Valsartan se neodstraňuje z plazmy hemodialýzou. V případě těžkého onemocnění ledvin dbejte opatrnosti při dávkování valsartanu.

Jaterní nedostatečnost

Amlodipin: Pacienti s jaterní insuficiencímají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUCpřibližně o 40 % až 60 %.

Valsartan: Pacienti s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním jater mají v průměru dvakrát vyšší expozici (měřeno hodnotami AUC) valsartanu než zdraví dobrovolníci (odpovídající věkem, pohlavím a hmotností). Obecně není u pacientů s mírným až středně závažným onemocněním jater nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s jaterním onemocněním je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Lékové interakce

In vitro údaje v lidské plazmě ukazují, že amlodipin nemá žádný vliv na vazbu digoxinu, fenytoinu, warfarinu aindometacinu na bílkoviny.

Vliv jiných léčiv na amlodipin

Současně podávaný cimetidin, antacida s obsahem hořčíku a hydroxidu hlinitého, sildenafil a grapefruitový džus nemají vliv naexpozici amlodipinu.

Inhibitory CYP3A: Současné podávání 180 mgdenní dávky diltiazemu s 5 mg amlodipinu u starších pacientů s hypertenzívedlo k 60% zvýšení systémové expozice amlodipinu. Současné podávání erytromycinu u zdravých dobrovolníků významně nezměnilo systémovou expozici amlodipinu. Silné inhibitory CYP3A (např, itrakonazol,klaritromycin) mohou zvýšit plazmatické koncentrace amlodipinu ve větší míře .

Vliv amlodipinu na jiné léky

Současně podávaný amlodipin neovlivňuje expozici atorvastatinu, digoxinu, ethanolu a protrombinovou dobu odezvy warfarinu.

Simvastatin: Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem .

Cyklosporin: Prospektivní studie u pacientů po transplantaci ledvin (N=11) prokázala v průměru 40% zvýšení hladin cyklosporinu v korytu při současné léčbě amlodipinem .

Takrolimus: Prospektivní studie u zdravých čínských dobrovolníků (N=9) s expresí CYP3A5 prokázala 2,5 až 4násobné zvýšení expozice intakrolimu při současném podávání s amlodipinem ve srovnání se samotným totakrolimem. Toto zjištění nebylo pozorováno u pacientů bez exprese CYP3A5 (N=6). Bylo však hlášeno trojnásobné zvýšení plazmatické expozice takrolimu u pacienta po transplantaci ledvin (neexpresor CYP3A5) při zahájení léčby potransplantační hypertenze amlodipinem, které vedlo ke snížení dávky takrolimu. Bez ohledu na stav genotypu CYP3A5 nelze u těchto léčivých přípravků vyloučit možnost interakce .

Studie vývojové toxicity

Amlodipin

Při perorálním podáváníamlodipin-maleinátu březím potkanům a králíkům v dávkách až 10 mg amlodipinu/kg/den (respektive,přibližně 10 a 20násobek MRHD 10 mg amlodipinu na bázi mg/m²)během příslušných období hlavní organogeneze nebyly zjištěny žádné známky teratogenity nebo jiné embryo/fetální toxicity. (Výpočty jsou založeny na hmotnosti pacienta 60 kg.) U potkanů, kteří dostávali amlodipin maleát v dávce ekvivalentní 10 mg amlodipinu/kg/den po dobu 14 dnů před pářením a po celou dobu páření a březosti, se však významně snížila velikost vrhu (přibližně o 50 %) a významně se zvýšil počet intrauterinních úmrtí (přibližně 5krát). Bylo prokázáno, že amlodipin-maleinát v této dávce prodlužuje dobu březosti i trvání porodu u potkanů. Neexistují dostatečné a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Amlodipin by se měl během těhotenství používat pouze v případě, že potenciální přínos ospravedlňuje potenciálníriziko pro plod.

Valsartan

Při podávání valsartanu březím myším a potkanům v perorálních dávkách až 600 mg/kg/den a březím králíkům v perorálních dávkách až 10 mg/kg/den nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Významnésnížení hmotnosti plodu, porodní hmotnosti mláďat, míry přežití mláďat a mírné opoždění vývojových milníků však bylo pozorováno ve studiích, ve kterých byl rodičovským potkanům podáván valsartan v perorálních, pro matku toxických dávkách (snížení přírůstku tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) 600 mg/kg/den během organogeneze nebo pozdní gestace a laktace. U králíků byla fetotoxicita (tj. resorpce,ztráta mláďat, potraty a nízká tělesná hmotnost) spojená s toxicitou pro matku (úmrtnost) pozorována při dávkách 5 a 10 mg/kg/den. Dávky bez pozorovaných nežádoucích účinků 600, 200 a 2 mg/kg/den u myší, potkanů a králíků představují přibližně 9, 6 a 0,1násobek MRHD 320 mg/den na bázi mg/m². (Výpočty jsou založeny na hmotnosti pacienta 60 kg.)

Amlodipin besylát a valsartan

V perorální studii embryofetálního vývoje u potkanů s použitímamlodipin besylátu plus valsartanu v dávkách odpovídajících 5 mg/kg/denamlodipinu plus 80 mg/kg/den valsartanu, 10 mg/kg/den amlodipinu plus 160mg/kg/den valsartanu, a 20 mg/kg/den amlodipinu plus 320 mg/kg/den valsartanu byly při kombinaci vysokých dávek zaznamenány účinky související s léčbou na matku a plod (opoždění vývoje a změny zaznamenané za přítomnosti významné toxicity pro matku). Hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) pro embryofetální účinky byla 10 mg/kg/den amlodipinu plus 160 mg/kg/den valsartanu. Na základě systémové expozice jsou tyto dávky 4,3, resp. 2,7násobkem systémové expozice u lidí, kteří dostávají MRHD(10/320 mg/60 kg).

Klinické studie

Exforge byl studován ve 2 placebem kontrolovaných a 4 aktivně kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí. Ve dvojitě zaslepené,placebem kontrolované studii bylo celkem 1012 pacientů s mírnou až středně těžkouhypertenzí léčeno 3 kombinacemi amlodipinu a valsartanu(5/80, 5/160, 5/320 mg) nebo samotným amlodipinem (5 mg), samotným valsartanem (80, 160 nebo 320 mg) nebo placebem. Všechny dávky s výjimkou dávky 5/320 mg bylyzahájeny v randomizované dávce. Vysoká dávka byla po týdnu titrována na tuto dávku v dávce 5/160 mg. V 8. týdnu byla kombinovaná léčbastatisticky významně lepší než její monoterapeutické složky ve snížení diastolického a systolického krevního tlaku.

Tabulka 1: Vliv přípravku Exforge na diastolický krevní tlak vsedě

Tabulka 2: Vliv přípravku Exforge na systolický krevní tlak vsedě

V dvojitě zaslepené,placebem kontrolované studii bylo celkem 1246 pacientů s mírnou až středně těžkouhypertenzí léčeno 2 kombinacemi amlodipinu a valsartanu(10/160, 10/320 mg) nebo samotným amlodipinem (10 mg), samotným valsartanem (160 nebo 320 mg) nebo placebem. S výjimkou dávky 10/320 mg byla léčba zahájena v randomizované dávce. Vysoká dávka byla zahájena dávkou 5/160 mg a po 1 týdnu byla titrována na randomizovanou dávku. V 8. týdnu byla kombinovaná léčba statisticky významně lepší než její monoterapeutickékomponenty ve snížení diastolického a systolického krevního tlaku.

Tabulka 3: Vliv přípravku Exforgeon na diastolický krevní tlak vsedě

Tabulka 4: Účinek přípravku Exforgeon na systolický krevní tlak vsedě

V dvojitě zaslepené,aktivně kontrolované studii bylo celkem 947 pacientů s mírnou až středně těžkouhypertenzí, kteří nebyli dostatečně kontrolováni valsartanem 160 mg, léčeno 2 kombinacemi amlodipinu a valsartanu (10/160, 5/160 mg) nebo samotným valsartanem (160 mg). V 8. týdnu byla kombinovaná léčba statistickysignifikantně lepší než monoterapeutická složka ve snížení diastolického a systolického krevního tlaku.

Tabulka 5: Vliv přípravku Exforgeon na diastolický/systolický krevní tlak vsedě

V dvojitě zaslepené, aktivně kontrolovanéstudii dostávalo celkem 944 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí, kteří nebyli dostatečně kontrolováni amlodipinem 10 mg, kombinaci amlodipinu a valsartanu (10/160 mg) nebo samotný amlodipin (10 mg). V 8. týdnu byla kombinovaná léčba statisticky významně lepší než monoterapeutická složka ve snížení diastolického a systolického krevního tlaku.

Tabulka 6: Vliv přípravku Exforge na diastolický/systolický krevní tlak vsedě

Přípravek Exforge byl také hodnocen z hlediska bezpečnosti v 6týdenní, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii se 130 hypertoniky s těžkou hypertenzí (průměrný výchozí tlak 171/113 mmHg). Nežádoucí účinky byly podobné u pacientů s těžkou hypertenzí a mírnou/středně těžkouhypertenzí léčených přípravkem Exforge.

Studováno bylo široké věkové rozmezí dospělépopulace včetně starších osob (rozmezí 19 až 92 let, průměr 54,7 let). Ženy tvořily téměř polovinu studované populace (47,3 %). Z pacientů ve studované skupině Exforge bylo 87,6 % bělochů. Černošští a asijštípacienti představovali každý přibližně 4 % populace ve studované skupiněExforge.

Byly provedeny dvě další dvojitě zaslepené,aktivně kontrolované studie, ve kterých byl Exforge podáván jakopočáteční léčba. V 1 studii bylo celkem 572 černošských pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí randomizováno k podávání buď kombinace amlodipin/valsart nebo monoterapie amlodipinem po dobu 12 týdnů. Počáteční dávka amlodipinu/valsartanu byla 5/160 mg po dobu 2 týdnů s nucenou titrací na 10/160 mg po dobu 2 týdnů, následovanou volitelnou titrací na 10/320 mg po dobu 4 týdnů a volitelným přidáním HCTZ 12,5 mg po dobu 4 týdnů. Počáteční dávka amlodipinu byla 5 mg po dobu 2 týdnů s nucenou titrací na 10 mg po dobu 2 týdnů, následovala volitelná titrace na 10 mg po dobu 4 týdnů a volitelné přidání HCTZ 12,5 mg po dobu 4 týdnů. V primárním cílovém bodě po 8 týdnech byl rozdíl v léčbě mezi amlodipinem/valsartanem a amlodipinem 6,7/2,8 mmHg.

V další studii s podobným designem bylo randomizováno celkem 646 pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí (MSSBP ≥ 160 mmHg a < 200 mmHg), kteří dostávali buď kombinaciamlodipin/valsartan, nebo amlodipin v monoterapii po dobu 8 týdnů. Počáteční dávkaamlodipinu/valsartanu byla 5/160 mg po dobu 2 týdnů s nucenou titrací na 10/160 mg po dobu 2 týdnů, následovanou volitelným přidáním HCTZ 12,5 mg po dobu 4 týdnů. počáteční dávka amlodipinu byla 5 mg po dobu 2 týdnů s nucenou titrací na 10 mg po dobu 2 týdnů, následovanou volitelným přidáním HCTZ 12,5 mg po dobu 4 týdnů. V primárním cílovém bodě po 4 týdnech byl rozdíl v léčbě mezi amlodipinem/valsartanem a amlodipinem 6,6/3,9 mmHg.

Neexistují žádné studie kombinované tabulky Exforgeprokazující snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s hypertenzí,ale amlodipinová složka a několik ARB, které jsou stejnou farmakologickou třídou jako valsartanová složka, takový přínos prokázaly.

.