DMD er den mest almindelige form for muskeldystrofi, en sygdom, der fører til progressiv svaghed og til sidst til tab af skelet- og hjertemuskler. Den forekommer hos 16 ud af 100.000 mandlige fødsler i USA. Personer med sygdommen udviser klodsethed og svaghed i den tidlige barndom og har typisk brug for kørestole, når de når teenageårene. Den gennemsnitlige forventede levealder er 26 år.
Mens tidligere forskning havde afsløret den afgørende rolle, som et enzym kaldet MKP5 spiller i udviklingen af DMD, hvilket gjorde det til et lovende mål for en mulig behandling, havde forskere i årtier ikke været i stand til at forstyrre denne familie af enzymer, kendt som proteintyrosinphosphataser, på enzymernes “aktive” sted, hvor de kemiske reaktioner finder sted.
I den nye undersøgelse screenede Anton Bennett, Dorys McConnell Duberg Professor of Pharmacology og professor i komparativ medicin, og hans hold over 162.000 forbindelser. De identificerede en molekylær forbindelse, der blokerede enzymets aktivitet ved at binde sig til et hidtil uopdaget allosterisk sted – et sted nær enzymets aktive sted.
“Der har været mange forsøg på at designe inhibitorer til denne familie af enzymer, men disse forbindelser har ikke givet de rigtige egenskaber,” sagde Bennett. “Indtil nu er familien af enzymer blevet betragtet som ‘undruggable’.”
Ved at målrette det allosteriske sted i MKP5 i stedet, sagde han, “opdagede vi et fremragende udgangspunkt for lægemiddeludvikling, der omgik de tidligere problemer.”
Forskerne testede deres forbindelse i muskelceller og fandt, at det lykkedes at hæmme MKP5-aktiviteten, hvilket tyder på en lovende ny terapeutisk strategi til behandling af DMD.
Forskningen blev støttet af en bevilling fra National Institutes of Health gennem National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases samt af Blavatnik Fund for Innovation på Yale, som årligt uddeler priser til støtte for de mest lovende opdagelser inden for biovidenskab fra Yales fakultet.
Bennett sagde, at Blavatnik-finansieringen, som administreres af Yale Office of Cooperative Research, var afgørende for at bringe forskningen fremad. “Det resulterede i en licens med et stort medicinalfirma,” sagde han, “og vi håber, at de hurtigt vil gå videre med udviklingen af den nye behandling.”
Fundet har konsekvenser langt ud over muskeldystrofi, tilføjede han. Forskerne har vist, at MKP5-enzymet er bredt involveret i fibrose eller ophobning af arvæv, en tilstand, der bidrager til næsten en tredjedel af de naturlige dødsfald på verdensplan.
“Fibrose er involveret i slutstadiet af mange vævsdød, herunder lever, lunge og muskler,” sagde Bennett. “Vi mener, at dette enzym kunne være et mål mere bredt for fibrotisk vævssygdom.”
Forskerholdet fra Yale omfattede Naftali Kaminski, Boehringer-Ingelheim professor i intern medicin og chef for lunge-, kritisk pleje- og sovemedicin; Jonathan Ellman, Eugene Higgins professor i kemi og professor i farmakologi; Karen Anderson, professor i farmakologi og i molekylær biofysik og biokemi; Elias Lolis, professor i farmakologi; Zachary Gannam, kandidatstuderende i farmakologi; Kisuk Min, postdoc; Shanelle Shillingford, kandidatstuderende i kemi; Lei Zhang, forskningsmedarbejder i farmakologi; og Yale Center for Molecular Discovery.