Summary
To leukotrienreceptorantagonister, montelukast og zafirlukast, er blevet godkendt til brug i Australien. Disse lægemidler giver en vis grad af beskyttelse mod antigenudfordring og træningsinduceret bronkospasme. De er særligt effektive til patienter med astma, som er følsomme over for aspirin. Selv om regelmæssig brug kan kontrollere astma, er de ikke mere effektive end 400 mikrogram/dag beclomethasondipropionat. Montelukast og zafirlukast er orale præparater. De kan være nyttige for patienter, der foretrækker tabletter eller ikke kan tåle inhaleret beclometason på grund af lokale bivirkninger.
Introduktion
Offentliggørelsen af et langsomt reagerende stof (SRS) blev gjort på Walter and Eliza Hall Institute i Melbourne i 1938. Det har taget 60 år med undersøgelser, lægemiddeludvikling og kliniske forsøg at finde frem til klinisk anvendelige anti-leukotrienlægemidler. To af disse lægemidler (montelukast og zafirlukast) er for nylig blevet godkendt til brug i Australien.
Typer af anti-leukotrienlægemidler
Fire klasser af lægemidler, der griber ind i leukotrien-syntesen eller -aktiviteten, er blevet udviklet. Hidtil er der ikke observeret nogen væsentlige kliniske forskelle mellem lægemidlerne i disse klasser, så betegnelsen anti-leukotrienlægemiddel er blevet opfundet for disse forbindelser.
5-lipoxygenasehæmmerne blokerer aktiviteten af 5-lipoxygenase. 5-lipoxygenase-aktiveringsprotein (FLAP) -inhibitorer fortrænger arachidonsyre fra dens bindingssted på FLAP-molekylet og forhindrer, at dette substrat præsenteres for 5-lipoxygenase. Disse to klasser af lægemidler blokerer for syntesen af både cysteinylleukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) og LTB4. Den tredje klasse af lægemidler (som de lægemidler, der i øjeblikket er til rådighed i Australien, tilhører) er cysteinylleukotrienreceptorantagonisterne. Den fjerde klasse er LTB4-receptorantagonisterne.
Effektivitet ved akut udfordring
LTD4-induceret bronkokonstriktion
I en undersøgelse af lette astmatikere var der 12 timer efter en oral dosis af zafirlukast 40 mg en 10-dobbelt forskydning i LTD4-dosis-respons-kurven tydelig 12 timer efter en oral dosis af zafirlukast 40 mg. Det vil sige, at der var behov for højere doser af LTD4 for at fremkalde bronkospasme, fordi zafirlukast blokerede det bronkokonstriktoriske respons på LTD4. De patienter, der havde højere plasmakoncentrationer af lægemidlet ved 12 timer, havde større forskydninger i deres dosis-respons-kurver end patienter med lavere plasmakoncentrationer. Et lignende respons blev observeret i undersøgelser af montelukast.
Træningsudfordring
Træningsinduceret astma hæmmes delvist af anti-leukotrien-lægemidler. Zafirlukast, 20 mg, indtaget oralt to timer før træning, havde varierende effekt, der varierede fra fuldstændig beskyttelse hos nogle personer til lille eller ingen beskyttelse hos andre. Det gennemsnitlige maksimale procentvise fald i FEV1 efter træning var 36 % for placebo og 21,6 % for zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) forbedrede astmaen, når træningsudfordringen blev udført i slutningen af det daglige doseringsinterval, umiddelbart før den næste dosis. Den beskyttende virkning af antileukotrienlægemidlerne er mindre end den beskyttende virkning af de inhalerede beta-agonister, som ophæver træningsinduceret astma hos størstedelen af patienterne.
Antigenudfordring
En udfordring med inhalerede antigener forårsager et tidligt astmatisk respons, der topper efter 15 minutter med bedring i løbet af den næste time eller deromkring. Hos ca. 50 % af patienterne efterfølges dette tidlige astmatiske respons efter 6-8 timer af et sent astmatisk respons. Denne sene reaktion er ledsaget af hævelse af luftvejsvæggen og infiltration med inflammatoriske celler samt øget respons på methacholin og histamin i luftvejene (dvs. øget luftvejsreaktivitet).
Zafirlukast (40 mg), der gives to timer før antigenudfordringen, dæmper den tidlige reaktion med 80 % og den sene reaktion med 50 %. Det reducerer delvist den tilknyttede stigning i luftvejsreaktivitet 6 timer efter udfordringen. I en anden undersøgelse reducerede en enkelt oral dosis af zafirlukast på 40 mg zafirlukast reaktionen på inhaleret katteallergen sammenlignet med placebo.
Der var betydelig variabilitet mellem patienterne i disse undersøgelser. Denne variabilitet i effektivitet skyldes sandsynligvis ikke farmakokinetiske forskelle. Der kan meget vel være heterogenitet i den relative betydning af leukotriener i patogenesen af astma hos forskellige personer.
I nogle undersøgelser er der anvendt et bronkoskop til at afgive en allergenudfordring til et lungesegment. Patienterne tog zafirlukast 20 mg to gange dagligt i 5 dage før udfordringen. Bronkialvæske blev derefter opsamlet 5 minutter og 48 timer efter antigenudfordringen. Efter 5 minutter var der ingen statistisk signifikante forskelle i celletallet i den broncho-alveolære lavagevæske mellem zafirlukast og placebo. Efter 48 timer var antallet af basofile og lymfocytter samt histaminkoncentrationerne reduceret hos de patienter, der fik zafirlukast. Undersøgelser af denne type giver direkte bevis for, at oral indgivelse af antileukotrienlægemidler reducerer omfanget af lungernes inflammatoriske respons på en antigenudfordring.
Airway hyperreaktivitet
Allergeninduceret hyperreaktivitet kan være en vigtig mekanisme i de fortsatte symptomer og sygdomsforløbet. Lægemidlers evne til at forhindre denne effekt ville være en vigtig komponent i langvarig lægemiddelbehandling. Zafirlukast har vist sig at dæmpe den antigeninducerede stigning i hyperreaktivitet, men lignende undersøgelser med montelukast er ikke blevet rapporteret. Oral behandling med pranlukast (ikke tilgængelig i Australien) i 5 dage dæmper også den allergeninducerede hyperreaktivitet, hvilket tyder på, at der er tale om en klasseeffekt.
Administrationsveje
De fleste af de i øjeblikket tilgængelige astmabehandlinger er inhalerede. Dette leverer lægemidlerne mere effektivt til målstederne i lungerne og reducerer risikoen for systemisk aktivitet. Den inhalerede administrationsvej har dog nogle problemer, især med manglende overholdelse af reglerne eller dårlig inhalationsteknik. Montelukast og zafirlukast er blevet udviklet som orale formuleringer, hovedsagelig på grund af patienternes præference for denne type medicin på verdens to største astmamarkeder, USA og Japan. Mens tabletter eliminerer problemet med variabel dosistilførsel på grund af dårlig inhalationsteknik, kan deres systemiske biotilgængelighed øge risikoen for bivirkninger.
Farmakokinetik
Zafirlukast absorberes godt med en gennemsnitlig oral biotilgængelighed på 80 %. Peakplasmakoncentrationer opnås efter 2-3 timer, og plasmahalveringstiden er ca. 10 timer. Montelukast har en gennemsnitlig oral biotilgængelighed på ca. 65 %. Peakplasmakoncentrationer opnås efter 2-3 timer, og plasmahalveringstiden er 5-6 timer. Begge lægemidler undergår levermetabolisme til flere produkter, som menes at være inaktive.
Anvendelse ved kronisk astma
I store kliniske forsøg er zafirlukast (20 mg to gange dagligt) undersøgt hos patienter med let astma, der kun kræver behandling med beta-agonister. Sammenlignet med placebo er patientrapporterede endepunkter, såsom astmascore om dagen, natlige opvågninger og brug af beta-agonister, blevet forbedret med zafirlukast.
I et andet stort klinisk forsøg blev montelukast 10 mg dagligt sammenlignet med placebo hos patienter, som normalt kun brugte beta-agonister til deres milde astma. I dette studie var der en stigning i FEV1, livskvalitet og forældrenes globale evaluering. I disse forsøg nedsatte montelukast antallet af eosinofile i blodet og i sputum.
Sammenligning med andre lægemidler
I et 13 ugers sammenlignende forsøg mellem zafirlukast 20 mg to gange dagligt og natriumcromoglykat (1600 mikrogram dagligt) reducerede begge lægemidler symptomscorerne og forbedrede lungefunktionen sammenlignet med placebo. Direkte sammenligning med inhalationskortikosteroider viser, at både zafirlukast og montelukast ikke er mere virksomme end beclometasondipropionat 400 mikrogram dagligt.
I en 6-ugers dobbeltblind undersøgelse randomiserede man patienter med mild til moderat astma til at tage beclometasondipropionat 200-250 mikrogram eller zafirlukast 20 mg eller 80 mg. Hvert lægemiddel blev taget to gange dagligt. Ingen af doserne af zafirlukast var lige så effektive som beclometasondipropionat. Det mest afslørende resultat i denne undersøgelse var, at der var en betydelig andel af patienter, som ikke reagerede på inhalationskortikosteroider, og en tilsvarende andel, som ikke reagerede på zafirlukast. Da der var 3 parallelle behandlingsgrupper, var der ingen crossover for at afgøre, om de patienter, der ikke reagerede på steroider, kunne reagere på antileukotrienlægemidlerne. Sådanne undersøgelser vil være vigtige for at afgøre, hvor antileukotrienlægemidlerne passer ind i behandlingen af astma.
Aspirinfølsom astma
Et lille mindretal af astmapatienterne (2-5 %) kan ikke tåle aspirin. Det kan fremkalde bronkospasme, naso-okulære og gastrointestinale reaktioner. Disse patienter har en unormalt høj leukotrienproduktion, målt ved LTE4 i urinen. En aspirinudfordring øger LTE4-koncentrationen yderligere. Flere undersøgelser har vist, at antileukotrienlægemidlerne mindsker det bronkokonstriktoriske respons hos patienter med aspirinfølsom astma.
Steroidbesparende effekt
I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 79 patienter med astma, der havde behov for inhaleret beclometason (1500 mikrogram dagligt eller mere), blev den inhalerede dosis beclometasondipropionat halveret. Patienterne blev derefter randomiseret til at tage pranlukast (ikke tilgængeligt i Australien) eller placebo i 6 uger.1 I placebogruppen var der et fald i FEV1 og i peak flows om morgenen og aftenen. I modsætning hertil forblev disse mål over baselineværdierne (de værdier, der blev registreret før randomiseringen) hos patienterne, der fik pranlukast. Brugen af denne leukotrienreceptorantagonist havde muliggjort en reduktion af inhalerede kortikosteroider.
I en anden undersøgelse blev patienter med stabil astma, der blev behandlet med 400-750 mikrogram beclometasondipropionat, randomiseret til behandling med zafirlukast 20 mg to gange dagligt eller placebo. Både placebo- og behandlede grupper var i stand til at reducere deres dosis af inhalationskortikosteroider uden tab af kontrol med astmaen. Der var ingen statistisk forskel mellem grupperne med hensyn til symptomer i dagtimerne, daglig brug af beta2-agonist eller morgentoppeflow ved undersøgelsens afslutning.
Bivirkninger
Montelukast er generelt blevet godt tolereret i kliniske forsøg. De bivirkninger, der er blevet rapporteret hyppigere end placebo i disse kliniske forsøg, omfatter mavesmerter og hovedpine. Zafirlukast kan forårsage lægemiddelinteraktioner, fordi det hæmmer cytokrom P450, f.eks. kan det være nødvendigt at reducere doser af warfarin. Både erythromycin og theophyllin reducerer plasmakoncentrationerne af zafirlukast med ca. 30-40 %.
En sjælden lidelse kaldet Churg Strauss syndrom er forekommet hos 8 patienter behandlet med zafirlukast.2 Den er karakteriseret ved eosinofili i blodet og eosinofil infiltration af forskellige organer, herunder hud og lunge. Den præcise mekanisme for dette fænomen er uklar, men det er blevet foreslået, at patienterne havde en primær eosinofil lidelse, som blev afsløret ved ophør (eller reduktion i et tilfælde) af kortikosteroider, da patienterne begyndte behandling med zafirlukast. Det er nødvendigt at være opmærksom på at afgøre, om dette syndrom forekommer med andre antileukotrienlægemidler.
Hvor passer antileukotrienlægemidler ind?
De fleste forsøg, der viser klinisk effekt af antileukotrienlægemidler, har undersøgt patienter med mild astma, der kun har brug for beta2-agonister. Hos disse patienter er lægemidlerne ikke mere effektive end 400 mikrogram beclometasondipropionat.3 Anti-leukotrienlægemidlerne kan spille en rolle hos patienter, hvis astma ville kunne kontrolleres med beskedne doser af inhalationskortikosteroider, hvis de ikke kan tåle de lokale bivirkninger. De orale lægemidler kan også være nyttige hos patienter, der kun i ringe grad overholder inhalationsapparater eller har svært ved at bruge en inhalator. Orale lægemidler kan også være nyttige hos børn, selv om hverken montelukast eller zafirlukast i øjeblikket er godkendt i Australien til brug hos børn under 6 år. Den nuværende dokumentation tyder på, at antileukotrienlægemidlerne sandsynligvis vil være effektive hos nogle personer, hvis astma er meget mere afhængig af leukotrienproduktion end andre, f.eks. aspirinfølsom astma.
Det er for tidligt at sige, at antileukotrienlægemidlerne virkelig er “steroidsparende”. Hvis kliniske forsøg, der specifikt behandler dette spørgsmål, viser, at dette er tilfældet, kan disse lægemidler anvendes på samme måde som langtidsvirkende betaagonister til at begrænse dosis af inhalationskortikosteroider.
I Australien har vi en tradition for at ordinere inhalationsmedicin til behandling af astma. Med fremkomsten af de oralt effektive antileukotrienlægemidler har vi nu en alternativ tilgang til ordination af regelmæssig behandling. Når vi ordinerer disse lægemidler, skal vi være opmærksomme på muligheden for lægemiddelinteraktioner, fordi zafirlukast har potentiale til at påvirke (eller blive påvirket af) levermetabolismen af flere andre lægemidler.
Nøglepunkter
Leukotrienreceptorantagonister er:
- ikke mere effektive end beclometason 400 mikrogram pr. dag
- mindre effektive end beta-agonister til at forebygge træningsinduceret astma
- formentlig nyttige ved aspirinfølsom astma
- egnet til patienter, der ikke er i stand til at tage inhalationssteroider