Free Press

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Amlodipin

Amlodipin er en dihydropyridin-kalciumkanalblokker, der hæmmer den transmembranære tilstrømning af calciumioner til glat vaskulær muskulatur og hjertemuskulaturen. Eksperimentelle data tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin- og ikke-dihydropyridinbindingssteder.De kontraktile processer i hjertemusklen og den glatte vaskulære muskulatur er afhængige af bevægelsen af ekstracellulære calciumioner ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler. Amlodipin hæmmer selektivt calciumionindstrømningen gennem cellemembraner med større virkning på vaskulære glatte muskelceller end på hjertemuskelceller. Negative inotrope virkninger kan påvises invitro, men sådanne virkninger er ikke blevet set hos intakte dyr ved terapeutiske doser. Serumkalciumkoncentrationen påvirkes ikke af amlodipin. Inden for det fysiologiske pH-område er amlodipin en ioniseret forbindelse (pKa=8,6), og dets kinetiske interaktion med calciumkanalreceptoren er karakteriseret ved en gradvis hastighed for associering og dissociation med receptorens bindingssted, hvilket resulterer i en gradvis virkning.

Amlodipin er en periferarteriel vasodilator, der virker direkte på den glatte vaskulære muskulatur for at forårsageen reduktion i den perifere vaskulære modstand og en reduktion af blodtrykket.

Valsartan

Angiotensin II dannes fraangiotensin I i en reaktion, der katalyseres af angiotensin-konverterende enzym (ACE,kininase II). Angiotensin II er det vigtigste pressormiddel i therenin-angiotensinsystemet, med virkninger, der omfatter vasokonstriktion, stimulering af syntese og frigivelse af aldosteron, hjertestimulering og renal reabsorption af natrium. Valsartan blokerer de vasokonstriktoriske ogaldosteronudskillende virkninger af angiotensin II ved selektivt at blokere bindingen af angiotensin II til AT1-receptoren i mange væv, såsom vaskulær glat muskel og binyrebark. Dets virkning er derfor uafhængig af vejene for angiotensin II-syntese.

Der findes også en AT2-receptor i mange væv, menAT2 er ikke kendt for at være forbundet med kardiovaskulær homeostase. Valsartanhar meget større affinitet (ca. 20.000-fold) for AT1-receptoren end forAT2-receptoren. De øgede plasmaniveauer af angiotensin efter AT1-receptorblokade med valsartan kan stimulere den ikke-blockerede AT2-receptor. Den primære metabolit af valsartan er i det væsentlige inaktiv med en affinitet for AT1-receptoren på ca. en 200-dobling af valsartan selv.

Blokering af renin-angiotensinsystemet med ACE-hæmmere, som hæmmer biosyntesen af angiotensin II fra angiotensinI, anvendes i vid udstrækning til behandling af hypertension. ACE-hæmmere hæmmer også nedbrydningen af bradykinin, en reaktion, der også katalyseres af ACE. Davalsartan ikke hæmmer ACE (kininase II), påvirker det ikke responsen på bradykininin. Det vides endnu ikke, om denne forskel har klinisk relevans.Valsartan binder ikke til eller blokerer andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der er kendt for at være vigtige i den kardiovaskulære regulering.

Blokering af angiotensin II-receptoren hæmmer den negative regulerende feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den deraf følgende øgede plasma-reninaktivitet og de cirkulerende angiotensin II-niveauer overvinder ikke valsartans effekt på blodtrykket.

Farmakodynamik

Amlodipin

Efter indgivelse af terapeutiske doser til patienter med hypertension producerer amlodipin vasodilation, hvilket resulterer i en reduktion af blodtrykket i liggende og stående stilling. Disse fald i blodtrykket ledsages ikke af en signifikant ændring i hjertefrekvens eller plasmakatecholaminniveauer ved kronisk dosering. Selv om den akutte intravenøse administration af amlodipin nedsætter det arterielle blodtryk og øger hjertefrekvensen i inmodynamiske undersøgelser af patienter med kronisk stabil angina pectoris, har kronisk oral administration af amlodipin i kliniske forsøg ikke ført til klinisk signifikante ændringer i hjertefrekvens eller blodtryk hos normotensive patienter med angina pectoris.

Med kronisk, en gang daglig administration opretholdes den antihypertensive effekt i mindst 24 timer. Plasmakoncentrationerne korrelerer med effekten hos både unge og ældre patienter. Størrelsen af reduktionen af blodtrykket med amlodipin er også korreleret med højden af forhøjelsen før behandling; således havde personer med moderat hypertension (diastolisk tryk 105-114 mmHg) et ca. 50 % større respons end patienter med let hypertension (diastolisk tryk 90-104 mmHg). Normotensive forsøgspersoner oplevede ingen klinisk signifikant ændring i blodtrykket (+1/-2 mmHg).

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i et fald i renal vaskulær modstand og en stigning i glomerulær filtrationshastighed og effektiv renalplasmaflow uden ændring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Som med andre calciumkanalblokkere har hæmodynamiske målinger af hjertefunktionen i hvile og under træning (eller pacing) hos patienter med normal ventrikelfunktion, der er behandlet med amlodipin, generelt vist en lille stigning i hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller på venstre ventrikels endediastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske undersøgelser har amlodipin ikke været forbundet med en negativ inotropisk effekt, når det er blevet administreret i det terapeutiske dosisområde til intakte dyr og mennesker, heller ikke når det er blevet administreret sammen med betablokkere til mennesker. Tilsvarende resultater er imidlertid blevet observeret hos normale eller velkompenserede patienter med hjertesvigt med midler, der har signifikante negative inotrope virkninger.

Amlodipin ændrer ikke sinoatrialknudefunktionen eller den atrioventrikulære (AV) ledning hos intakte dyr eller mennesker. Hos patienter med kronisk stabil angina pectoris ændrede intravenøs administration af 10 mg ikke signifikant A-H- og H-V-ledning og sinusknudens genopretningstid efter pacing. Tilsvarende resultater blev opnået hos patienter, der fik amlodipin og ledsagende beta-blokkere. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev administreret i kombination med betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina pectoris, blev der ikke observeret nogen negative virkninger på elektrokardiografiske (EKG) parametre. I kliniske forsøg med angina-patienter alene ændrede amlodipinbehandling ikke de elektrokardiografiske intervaller eller gav højere grader af AV-blokeringer.

Amlodipin har andre indikationer end hypertension, som kan findes i indlægssedlen til Norvasc*.

Middelinteraktioner

Sildenafil

Når amlodipin og sildenafil blev anvendt i kombination, udøvede hvert middel uafhængigt af hinanden sin egen blodtrykssænkende effekt .

Valsartan

Valsartan hæmmer den tryksænkende effekt af angiotensin II-infusioner. En oral dosis på 80 mg hæmmer den pressoreffekt med ca. 80 % på toppen med ca. 30 % hæmning, der vedvarer i 24 timer. Der foreligger ingen oplysninger om virkningen af større doser.

Opgivelse af den negative feedback af angiotensin II medfører en 2- til 3-dobbelt stigning i plasma renin og en deraf følgende stigning i angiotensin IIplasmakoncentrationen hos hypertensive patienter. Der blev observeret minimale fald i plasmaaldosteron efter indgivelse af valsartan; der blev observeret en meget lille effekt på serumkalium.

I studier med flere doser hos hypertensive patienter med stabil nyreinsufficiens og patienter med renovaskulær hypertension havde valsartan ingen klinisk signifikante virkninger på glomerulær filtrationshastighed, filtrationsfraktion, kreatininclearance eller renal plasmaflow.

Administration af valsartan til patienter med essentielhypertension resulterer i en signifikant reduktion af det siddende, liggende og stående systoliske blodtryk, sædvanligvis med lille eller ingen ortostatisk ændring.Valsartan har andre indikationer end hypertension, som kan findes i indlægssedlen for Diovan.

Exforge

Exforge har vist sig at være effektivt til at sænke blodtrykket. Både amlodipin og valsartan sænker blodtrykket ved at reducereperifer modstand, men blokering af calciuminflux og reduktion af angiotensinII vasokonstriktion er komplementære mekanismer.

Farmakokinetik

Amlodipin

Peak plasmakoncentrationer af amlodipin nås 6 til 12 timer efter indgivelse af amlodipin alene. Den absolutte biotilgængelighed er blevet anslået til at være mellem 64 % og 90 %. Biotilgængeligheden af amlodipin ændres ikke af tilstedeværelsen af mad.

Det tilsyneladende fordelingsvolumen af amlodipin er 21L/kg. Ca. 93% af cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteineri hypertensive patienter.

Amlodipin omdannes i vid udstrækning (ca. 90%) tilinaktive metabolitter via levermetabolisme med 10% af moderforbindelsen og60% af metabolitterne udskilles i urinen.

Eliminering af amlodipin fra plasmaet er bifasiskmed en terminal eliminationshalveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady state-plasmakoncentrationer af amlodipin nås efter 7 til 8 dages på hinanden følgende daglig indgift.

Valsartan

Efter oral indgift af valsartan alene nås topplasmakoncentrationer af valsartan i løbet af 2 til 4 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 25 % (interval 10 % til 35 %). Fødevarer nedsætter eksponeringen (målt ved AUC) for valsartan med ca. 40% og den maksimale plasmakoncentration (Cmax) med ca. 50%.

Det stationære fordelingsvolumen af valsartan efter intravenøs administration er 17 L, hvilket indikerer, at valsartan ikke fordeles i vævene i stort omfang. Valsartan er i høj grad bundet til serumproteiner (95%), hovedsageligt serumalbumin.

Valsartan viser en biexponentiel henfaldskinetik efter intravenøs indgift med en gennemsnitlig eliminationshalveringstid på ca. 6 timer. Genoptagelsen sker hovedsagelig som uændret lægemiddel, med kun ca. 20% af dosisgenoptaget som metabolitter. Den primære metabolit, der tegner sig for ca. 9 % af dosis, er valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro-metabolismeundersøgelser med rekombinante CYP 450-enzymer viste, at CYP 2C9-isoenzymet er ansvarlig for dannelsen af valeryl-4-hydroxyvalsartan. Valsartan hæmmer ikke CYP 450 isoenzymer ved klinisk relevante koncentrationer. CYP 450-medierede lægemiddelinteraktioner mellem valsartan og samtidig indgivne lægemidler er usandsynlige på grund af det lave omfang af metabolisme.

Valsartan, når det indgives som oral opløsning, genfindes primært i fæces (ca. 83 % af dosis) og urin (ca. 13 % af dosis).Efter intravenøs indgift er plasmaclearance af valsartan ca. 2 L/h og dets renale clearance er 0,62 L/h (ca. 30 % af den samlede clearance).

Exforge

Efter oral indgift af Exforge til normale sunde voksne nås de maksimale plasmakoncentrationer af valsartan og amlodipin efter henholdsvis 3 og 6 til 8 timer. Hastigheden og omfanget af absorptionen af valsartan og amlodipin fra Exforge er den samme som ved indgivelse som individuelle tabletter. Biotilgængeligheden af amlodipin og valsartan ændres ikke ved samtidig indgivelse af mad.

Særlige befolkningsgrupper

Geriatrisk

Amlodipin: Ældre patienter har nedsat clearance af amlodipin med en deraf følgende stigning i peak-plasmakoncentrationer, eliminationshalveringstid og AUC.

Valsartan: Eksponeringen (målt ved AUC) forvalsartan er 70 % højere og halveringstiden er 35 % længere hos ældre end hos unge. Der er ingen dosisjustering nødvendig.

Køn

Valsartan: Farmakokinetikken af valsartan adskiller sig ikke signifikant mellem mænd og kvinder.

Renalinsufficiens

Amlodipin: Farmakokinetik af amlodipin er ikke signifikant påvirket af nyreinsufficiens.

Valsartan: Der er ingen synlig sammenhæng mellem nyrefunktion (målt ved kreatininclearance) og eksponering (målt ved AUC) for valsartan hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens. Følgelig er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med let til moderat dysfunktion af nyrerne. Der er ikke udført undersøgelser hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 mL/min). Valsartan fjernes ikke fra plasmaet ved hæmodialyse. I tilfælde af alvorlig nyresygdom skal man udvise forsigtighed ved dosering af valsartan.

Hepatisk insufficiens

Amlodipin: Patienter med leverinsufficiens har nedsat clearance af amlodipin med deraf følgende stigning i AUC på ca. 40 % til 60 %.

Valsartan: I gennemsnit har patienter med let til moderat kronisk leversygdom dobbelt så stor eksponering (målt ved AUC-værdier) for valsartan som sunde frivillige (matchet med hensyn til alder, køn og vægt). Generelt er det ikke nødvendigt med nogen dosisjustering hos patienter med let til moderat leversygdom. Forsigtighed bør udvises hos patienter med leversygdom.

Medicinsk interaktion

In vitro-data i humant plasma tyder på, at amlodipin ikke har nogen effekt på proteinbindingen af digoxin, phenytoin, warfarin og indometacin.

Indflydelse af andre lægemidler på amlodipin

Koadministreret cimetidin, magnesium- og aluminiumhydroxid-antacida, sildenafil og grapefrugtjuice har ingen indflydelse på eksponeringen for amlodipin.

CYP3A-hæmmere: Samadministration af en 180 mg daglig dosis diltiazem med 5 mg amlodipin hos ældre hypertensive patienter resulterede i en 60 % stigning i amlodipins systemiske eksponering. Samtidig administration af erythromycin hos raske frivillige ændrede ikke signifikant den systemiske amlodipinsystemiske eksponering. Stærke inhibitorer af CYP3A (f.eks, itraconazol,clarithromycin) kan øge plasmakoncentrationerne af amlodipin i højere grad.

Amlodipins påvirkning af andre lægemidler

Coadministreret amlodipin påvirker ikke eksponeringen for atorvastatin, digoxin, ethanol og warfarins protrombinresponstid.

Simvastatin: Samadministration af flere doser af 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin resulterede i en 77% stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin alene.

Cyclosporin: En prospektiv undersøgelse hos nyretransplanterede patienter (N=11) viste i gennemsnit en stigning på 40 % i troughcyclosporinniveauet ved samtidig behandling med amlodipin .

Tacrolimus: En prospektiv undersøgelse viste en gennemsnitlig stigning på 40 % i troughcyclosporinniveauet ved samtidig behandling med amlodipin .

Tacrolimus: En prospektiv undersøgelse hos raske kinesiske frivillige (N=9) med CYP3A5-ekspressorer viste en 2,5- til 4-foldig stigning itacrolimus-eksponeringen ved samtidig indgivelse med amlodipin sammenlignet medtacrolimus alene. Dette fund blev ikke observeret hos CYP3A5-ikke-ekspressere (N=6). Der er imidlertid rapporteret en 3-dobbelt stigning i plasmaeksponeringen for tacrolimus hos en nyretransplanteret patient (CYP3A5-ikke-udtrykker) ved iværksættelse af amlodipin til behandling af posttransplantationshypertension, hvilket resulterede i en reduktion af tacrolimusdosis. Uanset CYP3A5-genotypestatus kan muligheden for en interaktion med disse lægemidler ikke udelukkes.

Undersøgelser af udviklingstoksicitet

Amlodipin

Der blev ikke fundet tegn på teratogenicitet eller anden embryo-/føtaltoksicitet, da drægtige rotter og kaniner blev behandlet oralt medamlodipinmaleat i doser på op til 10 mg amlodipin/kg/dag (henholdsvis ca. 10 og 20 gange MRHD for 10 mg amlodipin på mg/m²-basis)i deres respektive perioder af større organogenese. (Beregninger baseret på en patientvægt på 60 kg.) Kuldstørrelsen var imidlertid signifikant nedsat (med ca. 50 %), og antallet af intrauterine dødsfald var signifikant forøget (ca. 5 gange) for rotter, der fik amlodipinmaleat i en dosis svarende til 10 mg amlodipin/kg/dag i 14 dage før parring og under hele parringen og drægtigheden. Amlodipinmaleat har vist sig at forlænge både drægtighedsperioden og varigheden af fødslen hos rotter ved denne dosis. Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Amlodipin bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Valsartan

Der blev ikke observeret teratogene virkninger, da valsartan blev administreret til gravide mus og rotter i orale doser på op til 600 mg/kg/dag og til gravide kaniner i orale doser på op til 10 mg/kg/dag. Der blev imidlertid observeret signifikante fald i fostervægt, ungernes fødselsvægt, ungernes overlevelsesrate og mindre forsinkelser i udviklingsmilepæle i undersøgelser, hvor forældrerotter blev behandlet med valsartan i orale, maternalt toksiske (reduktion i tilvækst i kropsvægt og fødeindtagelse) doser på 600 mg/kg/dag under organogenese eller sen drægtighed og amning. Hos kaniner blev der observeret fetotoksicitet (dvs. resorptioner, tab af kuld, aborter og lav kropsvægt) i forbindelse med maternel toksicitet (dødelighed) ved doser på 5 og 10 mg/kg/dag. Doser uden observeret skadelig virkning på henholdsvis 600, 200 og 2 mg/kg/dag hos mus, rotter og kaniner er ca. 9, 6 og 0,1 gange MRHD på 320 mg/dag på mg/m²-basis. (Beregningerne er baseret på en patientvægt på 60 kg.)

Amlodipinbesylat og valsartan

I den orale undersøgelse af embryofetal udvikling hos rotter medamlodipinbesylat plus valsartan i doser svarende til 5 mg/kg/dagamlodipin plus 80 mg/kg/dag valsartan, 10 mg/kg/dagamlodipin plus 160mg/kg/dag valsartan, og 20 mg/kg/døgn amlodipin plus 320 mg/kg/døgn valsartan, blev behandlingsrelaterede maternelle og føtale virkninger (udviklingsforsinkelser og ændringer, der blev konstateret i forbindelse med tilstedeværelsen af signifikant maternel toksicitet) konstateret med den høje dosiskombination. NOAEL-værdien (no-observed-adverse-effect level) for embryofetale virkninger var 10 mg/kg/dag amlodipin plus 160 mg/kg/dag valsartan. På basis af systemisk eksponering er disse doser henholdsvis 4,3 og 2,7 gange den systemiske eksponering hos mennesker, der modtager MRHD (10/320 mg/60 kg).

Kliniske undersøgelser

Exforge blev undersøgt i 2 placebokontrollerede og 4 aktivt-kontrollerede forsøg hos hypertensive patienter. I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie modtog i alt 1012 patienter med let til moderat hypertension behandlinger af 3 kombinationer af amlodipin og valsartan (5/80, 5/160, 5/320 mg) eller amlodipin alene (5 mg), valsartan alene (80, 160 eller 320 mg) eller placebo. Alle doser med undtagelse af dosis på 5/320 mg blev påbegyndt med den randomiserede dosis. Den høje dosis blev titreret til denne dosis efteren uge med en dosis på 5/160 mg. Ved uge 8 var kombinationsbehandlingerne statistisk set signifikant bedre end deres monoterapikomponenter med hensyn til reduktion af diastolisk og systolisk blodtryk.

Tabel 1: Effekt af Exforge på diastolisk blodtryk i siddende stilling

Tabel 2: Effekten af Exforge på siddende systolisk blodtryk

I et dobbeltblindet,placebokontrolleret studie modtog i alt 1246 patienter med let til moderathypertension behandlinger af 2 kombinationer af amlodipin og valsartan (10/160, 10/320 mg) eller amlodipin alene (10 mg), valsartan alene (160 eller 320 mg) eller placebo. Med undtagelse af dosis på 10/320 mg blev behandlingen indledt med den randomiserede dosis. Den høje dosis blev påbegyndt med en dosis på 5/160 mg ogtitreret til den randomiserede dosis efter 1 uge. I uge 8 var kombinationsbehandlingerne statistisk signifikant bedre end deres monoterapikomponenter med hensyn til reduktion af diastolisk og systolisk blodtryk end deres monoterapikomponenter.

Tabel 3: Effekt af Exforgeon siddende diastolisk blodtryk

Tabel 4: Effekten af Exforgeon siddende systolisk blodtryk

I et dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie modtog i alt 947 patienter med let til moderat forhøjet blodtryk, som ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med valsartan 160 mg, behandlinger med 2 kombinationer af amlodipin og valsartan (10/160, 5/160 mg) eller valsartan alene (160 mg). I uge 8 var kombinationsbehandlingerne statistisk signifikant bedre end monoterapikomponenten med hensyn til reduktion af diastolisk og systolisk blodtryk end monoterapikomponenten.

Tabel 5: Virkning af exforgeon siddende diastolisk/systolisk blodtryk

I et dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie modtog i alt 944 patienter med let til moderat hypertension, som ikke var utilstrækkeligt kontrolleret med amlodipin 10 mg, en kombination af amlodipin og valsartan (10/160 mg) eller amlodipin alene (10 mg). I uge 8 var kombinationsbehandlingen statistisk set signifikant overlegen i forhold til den enkeltstående behandlingskomponent med hensyn til reduktion af diastolisk og systolisk blodtryk.

Tabel 6: Effekt af Exforge på diastolisk/systolisk blodtryk i siddende stilling

Exforge blev også evalueret med hensyn til sikkerhed i et 6-ugers, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret forsøg med 130 hypertensive patienter med svær hypertension (gennemsnitligt udgangsblodtryk på 171/113 mmHg). Bivirkninger var ens hos patienter med svær hypertension og let/moderat hypertension behandlet med Exforge.

Et bredt aldersspektrum af den voksne befolkning, herunder ældre mennesker, blev undersøgt (fra 19 til 92 år, gennemsnit 54,7 år). Kvinder udgjorde næsten halvdelen af den undersøgte population (47,3 %). Af patienterne i den undersøgte Exforge-gruppe var 87,6 % kaukasiske patienter. Sorte og asiatiske patienter udgjorde hver ca. 4 % af populationen i den undersøgte Exforge-gruppe.

Der blev gennemført yderligere to dobbeltblindede, aktivt kontrollerede undersøgelser, hvor Exforge blev administreret som indledende behandling. I 1 undersøgelse blev i alt 572 sorte patienter med moderat til svær hypertension randomiseret til at modtage enten kombinationsbehandling med amlodipin/valsartan eller amlodipin som monoterapi i 12 uger. Den initiale dosis af amlodipin/valsartan var 5/160 mg i 2 uger med tvungen titrering til 10/160 mg i 2 uger, efterfulgt af valgfri titrering til 10/320 mg i 4 uger og valgfri tilsætning af HCTZ 12,5 mg i 4 uger. Den indledende dosis af amlodipin var 5 mg i 2 uger med tvungen titrering til 10 mg i 2 uger, efterfulgt af valgfri titrering til 10 mg i 4 uger og valgfri tilsætning af HCTZ 12,5 mg i 4 uger. Ved det primære endepunkt efter 8 uger var behandlingsforskellen mellem amlodipin/valsartan og amlodipin 6,7/2,8 mmHg.

I det andet studie med lignende design blev i alt 646 patienter med moderat til svær hypertension (MSSBP på ≥ 160 mmHg og < 200 mmHg) randomiseret til at modtage enten kombinationsamlodipin/valsartan eller amlodipin monoterapi i 8 uger. Den initiale dosis afamlodipin/valsartan var 5/160 mg i 2 uger med tvungen titrering til 10/160 mg i 2 uger, efterfulgt af valgfri tilsætning af HCTZ 12,5 mg i 4 uger.Den initiale dosis af amlodipin var 5 mg i 2 uger med tvungentitrering til 10 mg i 2 uger, efterfulgt af valgfri tilsætning af HCTZ 12,5 mg i 4 uger. Ved det primære endepunkt efter 4 uger var behandlingsforskellen mellem amlodipin/valsartan og amlodipin 6,6/3,9 mmHg.

Der er ingen forsøg med Exforge-kombinationstabletten, der påviser reduktioner i kardiovaskulær risiko hos patienter med hypertension, men amlodipinkomponenten og flere ARB’er, som er af samme farmakologiske klasse som valsartankomponenten, har påvist sådanne fordele.