NEUROTRANSMITTERRECEPTORER OG TRANSPORTERER I SKIZOPHRENIEN
En stor del af undersøgelserne af postmortem CNS-væv har været rettet mod at forstå den rolle, som neurotransmitterreceptorer og -transportører spiller i skizofreniens patologi. Dette skyldes, at disse steder kan manipuleres af terapeutiske midler og i mange tilfælde er virkningsstederne for lægemidler med dokumenteret antipsykotisk aktivitet.1 Desuden er det hovedsageligt neurofarmakologiske observationer med lægemidler, der er rettet mod neurotransmitterreceptorer og -transportører, der har underbygget formuleringen af hypoteser om skizofreniens patologi.2 Disse hypoteser har impliceret de dopaminerge, serotonerge, kolinerge, glutamaterge eller gamma-aminobuttersyre- (GABA) ergiske systemer i skizofreniens patologi.
Studier om de dopaminerge systemer
Fundene om, at antipsykotiske lægemidler er dopamin D2-receptorantagonister, og at dopaminreceptoragonister kan forårsage eller forværre psykoser, har underbygget den langvarige dopaminhypotese om skizofreni.2 Denne hypotese går ud på, at overaktive dopaminerge veje i CNS er centrale for sygdommens patologi. Nyere arbejde om dopaminerge systemer, hvor der er anvendt postmortalt væv, har hovedsagelig fokuseret på niveauerne af mRNA for de forskellige dopaminreceptorer i cortex hos personer med skizofreni. En undersøgelse rapporterede således en stigning i mRNA for dopamin D2længere receptor i den frontale cortex hos personer med skizofreni.3 Dette resultat, sammen med rapporten om en stigning i mRNA for dopamin D4-receptoren i cortex, men ikke i caudat fra personer med skizofreni,4 tyder på, at der kan være abnormiteter i ekspressionen af kortikale dopaminreceptorer i forbindelse med sygdommen. Desværre betyder manglen på specifikke radioligander for dopamin D4- og D2længere receptorer, at det ikke er muligt at afgøre, om disse ændringer i ekspressionsniveauet har resulteret i ændringer i receptorprotein i cortex fra personer med skizofreni. Dette er vigtigt, da der tilsyneladende ikke er nogen ændring i tætheden af globale dopamin D2-lignende eller dopamin D1-lignende receptorer i den frontale cortex fra personer med skizofreni.5
Undersøgelser af de serotonerge systemer
Der har været en stigende accept af, at antipsykotiske lægemidler, der binder til både dopamin D2-lignende receptorfamilie og serotonin (5HT)2A-receptoren, har forbedret de kliniske resultater.6 Dette har betydet, at der er blevet rettet stigende opmærksomhed mod status for serotonerge markører i postmortemvæv fra personer med skizofreni. Der er nu en række rapporter om en nedsat tæthed af kortikale 5HT2A-receptorer ved skizofreni (for gennemgang se Dean7 ), en ændring, der ikke er en del af en generel ændring af serotonerge markører i den frontale cortex hos personer med skizofreni.8 Der er i stigende grad tegn på, at faldet i kortikale 5HT2A-receptorer ved skizofreni i det mindste delvist er relateret til sygdommens patologi snarere end en effekt af lægemiddelbehandling i løbet af livet. Disse beviser omfatter det forhold, at ændringer i 5HT2A-receptorer i cortex fra mennesker og rotter, der behandles med de samme antipsykotiske lægemidler, ikke gifter sig,9 at niveauerne af mRNA for 5HT2A-receptorer kun er nedsat i den præfrontale cortex fra personer, der ikke behandles med antipsykotiske lægemidler i seks måneder før døden10 , og at kortikale 5HT2A-receptorer ikke ændres hos personer med bipolar lidelse, der modtager antipsykotiske lægemidler frem til døden.11 Konklusionen om, at alle ændringer i 5HT2A-receptorer i postmortalt væv fra personer med skizofreni er relateret til sygdommens patologi, skal imidlertid modereres af den observation, at der i planum temporale synes at være opstået komplekse ændringer i tætheden af 5HT2A-receptorer på grund af både patologiske og antipsykotiske lægemiddelvirkninger12 .
Det ville være forudsagt, at hvis 5HT2A-receptoren var central for patologien ved skizofreni, ville der være en sammenhæng mellem en specifik mutation i genet for 5HT2A-receptoren og sygdommen. Ved hjælp af DNA fra perifert væv har en række undersøgelser antydet, at mutationer i genet for 5HT2A-receptoren er forbundet med skizofreni.13 Derimod har undersøgelser, hvor man har anvendt væv, der er udtaget post mortem, ikke kunnet påvise en sammenhæng mellem specifikke mutationer i genet for 5HT2A-receptoren og enten skizofreni eller receptorens tæthed i cortex.14,15 Data fra postmortalt væv taler derfor ikke til fordel for argumentet om, at mutationer i 5HT2A-receptoren enten er forbundet med skizofreni eller modulerer receptorniveauerne i den menneskelige cortex. Der er derfor behov for yderligere bestræbelser på at identificere den mekanisme, der har reduceret tætheden af kortikale 5HT2A-receptorer i skizofreni.
Studier om de kolinerge systemer
En voksende forståelse af, at aberrationer i CNS-funktioner, der moduleres af det kolinerge system, kan forårsage nogle af symptomerne på skizofreni, har ført til forslaget om, at ændringer i dette system må være involveret i sygdommens patologi.16 Nyere undersøgelser har især fokuseret på de receptorer, hvorigennem acetylcholin kan udøve sine virkninger i CNS, som er opdelt i to store familier, de nikotiniske receptorer og de muscariniske receptorer17 . Receptorerne kan afgrænses ud fra deres evne til at binde henholdsvis nikotin og muscarin og har forskellige virkningsmåder; nikotinreceptorerne er gated ionkanaler, og muscarinreceptorerne er G-proteinkoblede.
Det er af afgørende betydning for undersøgelsen af nikotinreceptorer i postmortalt væv, at inhalation af nikotin øger niveauerne af nikotinreceptorer18 , og at der er et øget niveau af nikotin-selvadministration ved skizofreni.19 Der er imidlertid rapporteret om nedsatte niveauer af nikotinreceptorer i hippocampus, cortex og caudate fra personer med skizofreni18 , hvilket derfor synes at være en virkning, der er uafhængig af nikotinselvadministration. I en anden undersøgelse af caudatet blev der rapporteret om et fald i nikotinreceptorerne hos skizofrene personer på trods af, at der var øgede niveauer af receptorerne i væv fra kontrolpersoner, der havde en rygehistorie.20 En undersøgelse har rapporteret om niveauer af nikotinreceptorer i striatum fra en gruppe ældre skizofrene personer, der havde modtaget langtidsbehandling med antipsykotiske lægemidler, som var højere end niveauerne i væv fra kontrolgruppen som helhed og medlemmer af denne gruppe, der havde en rygehistorie.21 Dataene fra denne undersøgelse kunne tyde på, at enten langvarig behandling med antipsykotiske lægemidler opregulerer niveauerne af nikotinreceptorer, eller at der kan være en effekt af øget rygning hos personer med skizofreni. Manglen på en stigning i nikotinreceptorer i væv fra rotter, der i seks uger blev behandlet med det antipsykotiske lægemiddel haloperidol, taler imod, at sådanne behandlinger øger de samme receptorer i humant væv.18 Sammenfattende kan man sige, at selv om vægten af de nuværende data støtter argumentet om, at der er et fald i nikotinreceptorer i CNS hos personer med skizofreni, skal den patologiske betydning af dette fund belyses. Dette fund vil imidlertid give troværdighed til forslaget om, at personer med skizofreni måske selvmedicinerer med nikotin for at lindre symptomer forårsaget af abnormiteter i nikotinrelaterede veje, der er forbundet med sygdommen.
En af de største hindringer for at studere muscarinreceptorer i det menneskelige CNS har været manglen på receptorspecifikke radioligander. Men med brugen af selektive radioligander og fortrængningsmidler er det nu muligt at undersøge tætheden af kombinationer af muscarinreceptorer i postmortalt CNS-væv. Ved hjælp af denne metode er der blevet rapporteret om et fald i muscarin1/4 (M1/4)-receptorer i caudate putamen22 og hippocampus23 fra personer med skizofreni. Ændringen i M1/4-receptorer i caudatum var ikke ledsaget af en ændring i mRNA, der koder for M1-receptoren, i væv fra de samme donorer24 . Dette kunne tyde på, at enten skyldtes faldet i radioligandbinding en ændring i tætheden af kun M4-receptoren, eller at faldet i receptorprotein ikke var ledsaget af en ændring i niveauerne af mRNA for denne receptor.
Med en lignende fremgangsmåde er der også rapporteret om et fald i M2/4-receptorer i caudate-putamen ved skizofreni.25 Det er bemærkelsesværdigt, at mRNA for M2-receptoren enten var fraværende eller til stede i meget lave niveauer i caudate-putamen fra de personer, der blev anvendt i M2/4-radioligandundersøgelsen.24 En konklusion, der kan drages ud fra disse data, er, at der ikke findes M2-receptorer i det menneskelige caudate-putamen, og at faldet i radioligandbinding derfor udelukkende skyldtes et fald i M4-receptorer. Dette forslag ville være i overensstemmelse med et muligt resultat af undersøgelsen af M1/4-receptorbinding i caudate-putamen. Alternativt kunne M2-receptorer være til stede på innerverende neuroner (deraf fraværet af mRNA, da de cellelegemer, der indeholder mRNA’et, ikke ville være til stede i caudate-putamen). Hvis dette viser sig at være tilfældet, vil det være et bevis for, at M2-receptorer fungerer som autoreceptorer i caudate-putamen, og at enten M2- eller M4-receptorer kan være nedsat i caudate-putamen fra personer med skizofreni.
Studier om de glutamatergiske systemer
Funktionen af phencyclidin, en glutamatreceptor-ionkanalblokker, til at fremkalde eller forværre en skizofrenilignende psykose har været central for hypoteserne om, at en ændret glutamatergisk funktion er involveret i skizofreniens patologi26 . Dette har ført til en omfattende undersøgelse af glutamatergiske markører i postmortalt CNS-væv fra personer med skizofreni. Der findes to store familier af glutamatreceptorer. Den ene familie er en gruppe af ionotrope glutamatreceptorer bestående af N-methyl-d-aspartat (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) og kainatreceptorerne. Alle disse receptorer består af en kombination af en række specifikke underenheder27 , som samles i membranen for at danne kationledningskanaler. Den anden familie af receptorer er kendt som de metabotrope receptorer og er G-proteinkoblede receptorer28 .
På grund af fraværet af radioligander for de metabotrope glutamatreceptorer har undersøgelser hidtil fokuseret på niveauerne af mRNA, der koder for de otte forskellige metabotrope glutamatreceptorer (mGluR 1-8).29 En undersøgelse har rapporteret om ingen ændring i niveauerne af mRNA, der koder for nogen af de otte metabotrope glutamatreceptorer i thalamus fra personer med skizofreni.29 En anden undersøgelse har ikke rapporteret nogen ændring i niveauerne af mRNA, der koder for mGluR 3 og 5 i Brodmanns område 9 og 10, men viste et fald i mRNA for mGluR 5, men ikke mGluR 3, i Brodmanns område 11 fra personer med skizofreni28 . Disse tidlige resultater tyder på, at der kan være regionalt diskrete forskelle i niveauerne af metabotrope receptorer i CNS hos personer med skizofreni.
Da phencyclidin blokerer NMDA-receptorens ionkanal, er det betydningsfuldt, at denne receptor er blevet rapporteret som nedsat i Cornu Ammonis (CA) 3-regionen i hippocampus fra personer med skizofreni.30 Dette resultat blev imidlertid ikke gentaget i en undersøgelse, som heller ikke viste større ændringer i AMPA- eller kainatreceptorer i hippocampus fra personer med skizofreni.31 NMDA-receptoren indeholder en række funktionelle bindingsdomæner, og det er blevet foreslået, at et af disse domæner, glycinbindingsstedet, er nedsat i thalamus fra personer med skizofreni uden en ændring i den samlede tæthed af NMDA-receptoren i denne region.32 En rapport om, at glycinbindingsstedet på NMDA-receptoren kan være ændret ved skizofreni, supplerer argumentet om, at dette sted er øget i putamen, men ikke i caudate eller nucleus accumbens, fra personer med skizofreni33 . Da den differentielle præsentation af disse bindingssteder er en funktion af underenhedssammensætningen, kunne disse data tyde på, at der findes NMDA-receptorer med forskellige underenhedssammensætninger i CNS hos personer med skizofreni.
På nuværende tidspunkt findes der ikke glutamatreceptorunderenhedsspecifikke radioligander, og derfor må der anvendes ikke-radioligandbindende metoder til at behandle hypotesen om dysregulering af glutamatreceptorunderenheder i forbindelse med skizofreni. I den undersøgelse, der ikke rapporterede om større ændringer i tætheden af ionotrope receptorer i hippocampus fra personer med skizofreni31 , blev det konstateret, at niveauerne af mRNA for NR1-underenheden af NMDA-receptoren var nedsat i dentatgyrus fra personer med skizofreni og havde tendens til at være lavere (-25 %) i CA3-regionen. Derimod var mRNA for NR2B-underenheden af NMDA-receptoren højere i CA2-regionen fra de skizofrene personer. Undersøgelser i thalamus har også rapporteret om lavere niveauer af mRNA for NR1-underenheden af NMDA-receptoren i de dorsomediale og centrale mediale kerner.32 Desuden var mRNA for NR2B-underenheden lavere i den centrale mediale kerne, og mRNA for NR2C-underenheden var lavere i de forreste, dorsomediale, laterale mediale og centrale mediale kerner. Denne undersøgelse rapporterede også lavere niveauer af mRNA for gluR1-underenheden af AMPA-receptoren i den dorsomediale kerne med lavere niveauer af gluR1- og gluR3-underenheder, der blev påvist i de centrale mediale kerner hos personer med skizofreni. Endelig var mRNA fra KA2-underenheden af kainatreceptoren nedsat i anterior, dorsomedial, lateral dorsal, central medial og ventral kerne af thalamus fra personer med skizofreni.
I modsætning til undersøgelser i thalamus og hippocampus er det blevet rapporteret, at hverken AMPA-receptorradioligandbinding eller niveauer af mRNA for AMPA-receptorunderenheder er ændret i den frontale cortex hos personer med skizofreni.34 Niveauerne af mRNA for NR1-, gluR1-, gluR7- og KA1-underenhederne af glutamatreceptorer er imidlertid blevet rapporteret som værende nedsat i cortexen hos skizofrene personer, der ikke modtog antipsykotiske lægemidler inden for seks måneder efter deres død.35 I denne undersøgelse blev der ikke observeret nedsatte niveauer af mRNA for underenheder af glutamatreceptorer i denne undersøgelse hos personer, der modtog antipsykotiske lægemidler indtil døden.
Sammenfattende tyder de nuværende data om ionotrope receptorer på, at der er regionalt specifikke ændringer i ekspressionen af receptorunderenheder hos personer med skizofreni. Et forvirrende problem er imidlertid data fra en undersøgelse, der tyder på, at niveauerne af mRNA, der koder for underenheder af de ionotrope glutamatreceptorer, kan blive påvirket af behandling med antipsykotiske lægemidler.35 Desuden er ændringer i niveauerne af mRNA, der koder for underenheden af de ionotrope receptorer, ikke nødvendigvis forbundet med ændringer i radioligandbinding til disse receptorer. Dette giver anledning til den mulighed, at ændringerne i ekspressionshastighederne for receptorunderenheder ikke påvirker tætheden af fuldt sammensatte, funktionelle receptorer og derfor kan være af minimal eller ingen fysiologisk betydning. Der vil skulle gennemføres yderligere undersøgelser for at forsøge at tage stilling til denne hypotese.
Studier om de GABAergiske systemer
Flere bevislinjer implicerer det GABAergiske system i skizofreniens patologi, og ikke mindst rapporter, der viser ændringer i GABAA-receptoren i forskellige regioner af CNS fra personer med skizofreni.7 GABAA-receptoren hører til de ligand-gated ionkanalreceptorer, der består af flere underenheder. Undersøgelsen af mRNA, der koder for de forskellige underenheder, har nu udvidet de oprindelige resultater vedrørende radioligandbinding til at vise en stigning i niveauerne af mRNA, der koder for α-1-underenheden af GABAA-receptoren i Brodmanns områder 9 og 10 fra personer med skizofreni.36 Denne undersøgelse rapporterede også om et fald i koncentrationen af GABA og en stigning i niveauerne af mRNA, der koder for GABA-transporter-1. Disse to fund giver mulighed for, at en stigning i GABA-transporteren kan resultere i ændringer i niveauerne af ekstracellulær GABA og en efterfølgende ændring i ekspressionen af GABAA-receptorerne. Imod dette argument taler den konstatering, at de absolutte niveauer af mRNA for GABA-transporter-1 ikke var ændret i Brodmanns områder 9 og 10 fra personer med skizofreni.37 I denne undersøgelse blev der imidlertid fundet et fald i antallet af neuroner, der indeholder GABA-transporter-1 i lag 1 til 5 i vævet fra personer med skizofreni. Konsekvensen af et tab af neuroner, der indeholder GABA-transporter-1, er endnu ikke blevet belyst.
Endnu flere data til støtte for argumentet om, at der er ændringer i ekspressionen af GABAA-receptor-underenheden ved skizofreni, er fundet, at der er et markant fald i niveauerne af mRNA, der koder for den korte form af γ2-underenheden af GABAA-receptoren i den præfrontale cortex fra skizofreni.38 Dette fald var ikke ledsaget af en ændring i mRNA, der koder for den lange form af denne receptorunderenhed. Disse data synes at tilføje vægt til argumentet om, at ændret ekspression og samling af GABAA-receptorunderenheder kan være vigtig i patologien ved skizofreni.
Studier om cannabinoidsystemer
Argumentet om, at forsøgspersoner kan selvmedicinere med forskellige forbindelser, kan være relevant for resultaterne fra en undersøgelse af cannabis1-receptorer i postmortalt væv fra forsøgspersoner med skizofreni.39 Denne undersøgelse rapporterede, at cannabis1-receptorer var forøget i den frontale cortex hos forsøgspersoner med skizofreni, uanset om forsøgspersonerne havde brugt cannabis tæt på dødstidspunktet eller ej. Derimod var cannabis1-receptorer forøget i caudate-putamen fra forsøgspersoner, der havde brugt cannabis tæt på døden, uanset om de havde skizofreni eller ej. Disse resultater kan fortolkes som foreløbige data, der tyder på, at cannabisbrug i forbindelse med skizofreni kan udgøre en form for selvmedicinering. Der er dog behov for en langt mere omfattende undersøgelse af cannabinoidsystemet i CNS hos personer med skizofreni, før der kan lægges betydelig vægt på et sådant argument.