DISCUSSION
Den første 46,XX mandlige DSD-patient blev rapporteret i 1964 af de la Chapelle et al (3). Selv om 46,XX mandlig DSD ofte er sporadisk (4), er der også blevet rapporteret om familiære tilfælde (5). Det foreliggende tilfælde blev betragtet som sporadisk, da han ikke havde nogen familiehistorie.
Mindst tre mekanismer er blevet foreslået for ætiologien af 46,XX mandlig DSD: (i) translokation af Y-kromosomet, herunder SRY-genet på X-kromosomet eller på autosomale kromosomer, (ii) X-bunden mutation/overekspression i de gener, der forårsager testisdifferentiering, eller mutation/overekspression i autosomale gener hos SRY-negative XX-hanner, og (iii) hemmelig Y-mosaikisme, der kun findes i gonaderne (1).
46,XX mandlige patienter kan inddeles i to grupper i henhold til tilstedeværelse (90 % af tilfældene) eller fravær (10 % af tilfældene) af SRY-genet (1,6). Translokation af Y-kromosomet, herunder SRY-lokus på X-kromosomet, som opstår som følge af rekombination under faderlig meiose, kan let påvises ved molekylære analyser (FISH og PCR) i 90 % af 46,XX mandlige DSD-tilfælde (4,7,8,9). I det foreliggende tilfælde er der ved hjælp af FISH-metoden påvist en translokation af SRY-lokus på X-kromosomets korte arm, hvilket understøtter den opfattelse, at SRY er en vigtig faktor for mandlig differentiering. Udseende af de ydre kønsorganer og maskulinisering er normalt normale hos 46,XX SRY-positive hanner (2).
Forud for puberteten er der ingen kliniske tegn bortset fra ubestiget testikel, og derfor diagnosticeres 46,XX SRY-positive mænd normalt i slutningen af ungdomsårene eller i voksenalderen ved hjælp af kromosomanalyser udført for infertilitet og/eller lille testikel (10). I det foreliggende tilfælde var de ydre genitalier helt mandlige, pubeshår og penisstørrelse var normale. Lille testikelstørrelse var den præsenterende klage.
46,XX SRY-negative hanner kan diagnosticeres lige efter fødslen på grund af utilstrækkelig virilisering af de ydre kønsorganer (2). Selv om ufuldstændig virilisering af de ydre genitalier er almindelig hos 46,XX SRY-negative mænd, kan der også ses fuldstændig maskulinisering og normalt mandligt udseende af de ydre genitalier (5). SOX9 fungerer normalt i testisdifferentieringen sammen med SRY, og duplikering af dette gen kan føre til udvikling af SRY-negative 46,XX-hanner. Der er for nylig blevet rapporteret om duplikation og triplikation af SOX9-genet og duplikation af SOX3-genet, som fører til 46,XX SRY-negative hanner (11,12,13). Desuden fører mutationer i kodning af R-spondin1 (RSPO1) til et ekstremt sjældent klinisk syndrom, der kombinerer SRY-negativ XX-hankøns omvendt kønsforandring med palmoplantar hyperkeratose og en prædisponering for pladecellekarcinom i huden (14). Det er også blevet rapporteret, at Y-mosaikisme i SRY-negative tilfælde også kan være en anden årsag til XX-mandlig udvikling (15). Da det foreliggende tilfælde blev fundet at have SRY-positivitet, blev der ikke foretaget yderligere analyser for SOX9-, SOX3- og RSPO1-gener eller for Y-mosaikisme.
Mens testosteronniveauet i 46,XX mandlige DSD-tilfælde er normalt i puberteten, er testosteronsyntesen nedsat i voksenalderen. Gonadotropinniveauerne overstiger de normale grænser i midten af puberteten, hvilket resulterer i hypergonadotropisk hypogonadisme, som er et typisk laboratoriefund i voksenalderen (2,16). Testikelvolumenerne er normalt mindre end 5 mL i disse tilfælde. Mens testikelmorfologien er normal i barndommen, medfører hyalinisering af de seminiferiske tubuli i den tidlige barndom tab af spermatogonier (7,16). Ergun-Longmire et al (2) rapporterede alderssvarende gonadotropin- og testosteronniveauer i 4 præpubertære XX-mandlige tilfælde i mini-pubertetsperioden (2). Normal virilisering og testosteronniveau i det foreliggende tilfælde i puberteten er i overensstemmelse med tidligere rapporter og tyder på, at sådanne tilfælde har tilstrækkelig gonadefunktion til at starte puberteten. Testosteronerstatning bør gives til de tilfælde, der har kliniske og/eller laboratorietegn på androgenmangel i puberteten. Da fysiologisk orientering er vigtig for at udelukke sociale og seksuelle problemer, anbefales kirurgisk reparation så hurtigt som muligt i tilfælde med ydre genitalanomali (1). I det foreliggende tilfælde blev der påbegyndt testosteronsubstitution til behandling af hypergonadotropisk hypogonadisme.
Konklusionen er, at 46,XX mandlig DSD også bør overvejes i differentialdiagnosen af tilfælde, hvis testikelvolumen ikke stiger i puberteten og/eller som præsenterer sig med tvetydige kønsorganer i den tidlige barndom.