Free Press

Mukoviszidose (Mukoviszidose) galt lange Zeit als eine Krankheit der Kindheit. Dank innovativer neuer Therapien leben die Patienten jedoch länger und gesünder, und Mukoviszidose wird langsam auch als Krankheit der Erwachsenen anerkannt. Trotz der Fortschritte in der Behandlung liegt die durchschnittliche Lebenserwartung eines Patienten mit Mukoviszidose immer noch im vierten Lebensjahrzehnt (1). Die Schätzungen der Überlebensrate bei Mukoviszidose sind jedoch sehr uneinheitlich. Eine besondere Gruppe von Patienten, die oft nicht in unsere typischen Prognosemodelle für den Krankheitsverlauf von Mukoviszidose passen, sind diejenigen, die erst im Erwachsenenalter eine Diagnose erhalten. Die Identifizierung des CF-Gens, des Mukoviszidose-Transmembran-Leitfähigkeitsreglers (CFTR), hat es ermöglicht, einen milderen Phänotyp von Patienten zu diagnostizieren, die zuvor möglicherweise nicht erkannt wurden. Mit den Fortschritten beim Gennachweis steigt auch die Zahl der CF-Diagnosen bei Erwachsenen (2). Es überrascht nicht, dass Patienten, bei denen Mukoviszidose im Erwachsenenalter diagnostiziert wird, mit einer Reihe von Gefühlen konfrontiert werden: Einige sind erleichtert, dass sie Antworten auf ihre Symptome erhalten, andere sind entsetzt, wenn sie die Statistiken zur Sterblichkeit lesen. Leider gibt es nur wenige Daten, die die klinischen Merkmale und den Krankheitsverlauf von Patienten mit einer späten Mukoviszidose-Diagnose bewerten, um den Ärzten bei der Beantwortung der Fragen und Sorgen dieser Patienten zu helfen.

In der diesjährigen Ausgabe der AnnalsATS liefern Desai und Kollegen (S. 1177-1185) eine aufschlussreiche Analyse der Überlebenszeiten ab der Diagnose sowie der phänotypischen und genotypischen Merkmale von Patienten, die die Diagnose Mukoviszidose im Erwachsenenalter (≥18 Jahre) erhielten (3). Unter Verwendung des kanadischen CF-Registers berichteten sie über lungentransplantationsfreie 10-Jahres-Überlebensraten von 87,7 % und 15-Jahres-Raten von 86,1 %. Sie zeigten auch, dass mit jedem 5-Jahres-Anstieg des Alters bei der Diagnose das Risiko für Tod oder Transplantation um 24 % anstieg. Phänotypisch stellten die Autoren fest, dass Patienten, bei denen die Diagnose im Erwachsenenalter gestellt wurde, tendenziell milder erkrankten als die allgemeine Mukoviszidose-Population, mit einem medianen forcierten Ausatmungsvolumen in einer Sekunde von 81 %, einer geringeren Prävalenz von Pankreasinsuffizienz (15 %), weniger Mukoviszidose-bedingtem Diabetes (3 %) und einer geringeren Kulturpositivität mit Pseudomonas aeruginosa (30,4 %). Darüber hinaus zeigen die Autoren, dass sich die CFTR-Mutationen in dieser Gruppe in ihrer Prävalenz von denen unterscheiden, die für die CF-Population insgesamt beschrieben wurden, wobei nur 4,7 % der Patienten F508del homozygot und 38,1 % F508 heterozygot sind, im Gegensatz zu >45 % F508del homozygot und >40 % F508del heterozygot (1). Patienten ohne erkennbare CF-verursachende Mutationen machten 11,1 % der Kohorte aus. Die Forscher versuchten, der Möglichkeit Rechnung zu tragen, dass einige Patienten, die als Mukoviszidose-Patienten eingestuft wurden, in Wirklichkeit eine CFTR-bezogene Störung hatten, indem sie eine Sensitivitätsanalyse von asymptomatischen Patienten mit Schweißtests von ≤60 mmol/L im Vergleich zu Patienten mit einer bestätigten Diagnose durchführten. Sie stellten fest, dass die Gruppen abgesehen von den CFTR-Mutationen recht ähnlich waren, und beobachteten eine geringere Prävalenz der Pankreasinsuffizienz in der unbestätigten Gruppe.

Desai und Kollegen sind dafür zu loben, dass sie dieses wichtige Thema in Bezug auf eine zu wenig untersuchte Gruppe von Mukoviszidose-Patienten ans Licht gebracht haben, so dass die Gemeinschaft mit Erwachsenen, die eine Mukoviszidose-Diagnose erhalten haben, aufschlussreichere Gespräche über ihre Erwartungen und Prognosen führen kann. Frühere Arbeiten auf dem Gebiet der bei Erwachsenen diagnostizierten Mukoviszidose wurden anhand des Patientenregisters der U.S. CF Foundation (CFFPR) durchgeführt und zeigten, dass etwa 7-9 % der neuen Mukoviszidose-Diagnosen im Zeitraum 1995-2005 bei Erwachsenen gestellt wurden (4). Bei diesen Erwachsenen traten vor allem typische Atemwegssymptome auf, seltener gastrointestinale Symptome als bei pädiatrischen Patienten; Symptome wie Pankreatitis und männliche Unfruchtbarkeit konnten jedoch nicht ohne Weiteres erfasst werden. Diese Studie zeigte auch, dass Patienten, bei denen die Diagnose Mukoviszidose im Erwachsenenalter gestellt wurde, seltener eine Pankreasinsuffizienz aufwiesen und eher normale Schweißtests und möglicherweise mildere CFTR-Mutationen hatten (4). Im Gegensatz zu früheren Studien, in denen die Mehrzahl der Patienten mit Mukoviszidose im Erwachsenenalter weiblich war (5), stellten Desai und Kollegen fest, dass die Prävalenz von Männern und Frauen unter den Patienten, die im Erwachsenenalter eine Mukoviszidose-Diagnose erhielten, gleich hoch war.

Ob die in der Studie von Desai und Kollegen berichteten Sterblichkeitsraten auf die US-Bevölkerung übertragbar sind, lässt sich nur schwer feststellen, da es bekanntermaßen Überlebensunterschiede zwischen Mukoviszidose-Patienten in Kanada und in den USA gibt (6). In einer kürzlich durchgeführten Analyse unter Verwendung des CFFPR berichteten die Forscher über 10- und 15-Jahres-Überlebensraten von 76 % bzw. 65 % bei erwachsenen Patienten, im Gegensatz zu den in dieser Studie berichteten Raten von 88 % und 86 % (7). Allerdings wurden die Daten des CFFPR bis zum Jahr 2003 weiterverfolgt, während die Analyse des kanadischen Mukoviszidose-Registers in dieser Studie die Patienten bis 2014 erfasste. Bei anderen Studien handelte es sich überwiegend um Auswertungen einzelner Zentren (8, 9). In einer dieser Studien konzentrierten sich Rodman und Kollegen auf die Auswertung von Patienten, die älter als 40 Jahre waren, und unterschieden zwischen Patienten, bei denen die Diagnose früh oder spät im Leben gestellt wurde (9). Diese Forscher fanden bei den spät diagnostizierten Patienten ähnliche genotypische und phänotypische Merkmale wie Desai und Kollegen, mit weniger gastrointestinalen Manifestationen, gutartigerer Mikrobiologie und weniger Mukoviszidose-bedingten Komplikationen wie Diabetes.

Die Studie von Desai und Kollegen war nicht darauf ausgelegt, bestimmte wichtige Themen zu behandeln, wie z. B. die Frage, warum manche Patienten erst spät im Leben eine Diagnose erhalten und wie diese Informationen am besten an den Patienten weitergegeben werden können. Die meisten Patienten, bei denen eine Mukoviszidose diagnostiziert wird, sind weniger als 2 Jahre alt (1). Dank verbesserter Gentests wird Mukoviszidose jedoch bei einer zunehmenden Zahl älterer Patienten diagnostiziert (2). Die Mehrzahl der Patienten in dieser Kohorte wurde in einer Zeit geboren, als es noch kein Neugeborenenscreening gab, das in Kanada zwischen 2007 und 2017 eingeführt wurde. Andere Patienten wiesen atypische Merkmale auf, einschließlich einer fehlenden Pankreasinsuffizienz, die dazu geführt haben könnten, dass sie unabhängig vom Zeitpunkt der Einführung des Neugeborenenscreenings übersehen wurden, und wieder andere wurden wahrscheinlich von Arzt zu Arzt geschickt, um eine Diagnose zu erhalten, ohne dass die Differenzialdiagnose Mukoviszidose im Vordergrund stand. Es stellt sich die Frage, ob die Diagnose übersehen wurde, weil Mukoviszidose nach wie vor als Kinderkrankheit angesehen wird, oder weil sich die Symptome erst später im Leben manifestierten und so atypisch oder „mild“ waren, dass Mukoviszidose bei der ersten Differentialdiagnose nicht berücksichtigt wurde. Ist eine weitere Aufklärung erforderlich, um Kliniker für atypische Erscheinungsformen der Mukoviszidose zu sensibilisieren, oder sind die diagnostischen Tests, einschließlich Schweißtests und Gentests, in der Allgemeinpraxis nicht durchführbar? Die Tatsache, dass fast 5 % der Patienten eine homozygote F508del-Mutation aufwiesen, verdeutlicht die phänotypische Heterogenität der Mukoviszidose und untermauert den Gedanken, dass wir bei diesen Patienten möglicherweise einen höheren Verdachtsgrad für die Diagnose Mukoviszidose benötigen. Weitere Arbeiten müssen durchgeführt werden, um die Faktoren zu bewerten, die der Diagnose von Mukoviszidose bei diesen erwachsenen Patienten vorausgehen, um besser zu verstehen, wie wir eine frühere Erkennung erreichen können, insbesondere bei Personen, die normale Schweißtests haben und keine Pankreasinsuffizienz oder andere Merkmale aufweisen, die bei Neugeborenen-Screening-Programmen möglicherweise nicht erfasst werden. Schließlich müssen zusätzliche verhaltenswissenschaftliche Studien durchgeführt werden, um herauszufinden, wie diese Art von Diagnose einem erwachsenen Patienten am besten mitgeteilt werden kann, der möglicherweise seit Jahren Symptome hat, die falsch eingestuft wurden (10). Obwohl das Neugeborenen-Screening in Zukunft wahrscheinlich einige zusätzliche Patienten erfassen wird, ist es wahrscheinlich, dass wir weiterhin Patienten ohne Pankreassuffizienz und mit ungewöhnlichen CFTR-Mutationen übersehen werden, und wir müssen sicherstellen, dass die Kliniken für Erwachsene so ausgestattet sind, dass sie diese einzigartige Patientengruppe angemessen behandeln können.