Im Jahr 1938 beschloss die Douglas Aircraft Co. ein viermotoriges Transportflugzeug herzustellen, das etwa doppelt so groß wie die DC-3 sein sollte. Sie entwickelte die DC-4E, die 42 Passagiere bei Tag und 30 bei Nacht befördern konnte. Die DC-4E verfügte über eine komplette Schlafkabine, einschließlich eines privaten Brautzimmers.
Sie erwies sich im Unterhalt als zu teuer, so dass sich die Fluggesellschaften darauf einigten, die Entwicklung zugunsten der weniger komplexen DC-4 einzustellen, die erst 1946 in den kommerziellen Dienst gestellt wurde. Ihr militärisches Gegenstück war die C-54 „Skymaster“, die 1942 von den U.S. Army Air Forces in Auftrag gegeben wurde.
Douglas baute 1.241 DC-4 und ihre militärischen Gegenstücke, darunter die R5D für die Navy. Während des Krieges flogen die C-54 eine Million Meilen pro Monat über den zerklüfteten Nordatlantik – mehr als 20 Hin- und Rückflüge pro Tag. Eine spezielle VC-54C, die vom Pressekorps des Weißen Hauses den Spitznamen „Sacred Cow“ (Heilige Kuh) erhielt, wurde zum ersten Präsidentenflugzeug, das für Franklin D. Roosevelt bestellt wurde.
Nach dem Zweiten Weltkrieg stellten kommerzielle Fluggesellschaften mehr als 300 zivile DC-4-Transporter in Dienst, die zusammen mit den für zivile Zwecke umgerüsteten C-54 mehr Passagiere beförderten als jedes andere viermotorige Transportmittel. Einige von ihnen flogen noch bis 2014.