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Die vielen Wirkmechanismen von Aspirin gegen kardiovaskuläre Ereignisse können auch dazu beitragen, die berichtete Therapieresistenz zu erklären.

Ausgabe: May 1, 2007

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Die Wirkung von Aspirin auf die Homöostase ist bekannt. Niedrig dosiertes Aspirin (Acetylsalicylsäure, 81 mg) hemmt das Enzym Cox-1, das Thromboxan A-2 produziert, das für die Thrombozytenaggregation notwendig ist.

„Man geht davon aus, dass die primäre Wirkung von Aspirin als Gerinnungshemmer mit der Funktion der Blutplättchen zusammenhängt; Aspirin wirkt jedoch auch entzündungshemmend“, so Kenneth Mann, PhD, Professor für Biochemie an der Universität von Vermont.

Weniger klar sind die anderen Methoden, mit denen Aspirin als Gerinnungshemmer wirkt. In einem in der Zeitschrift Blood veröffentlichten Übersichtsartikel haben Mann, Anetta Undas, MD, PhD, und Kollegen einen Überblick über andere mögliche antithrombotische Eigenschaften von Aspirin gegeben.

Thrombinbildung

Thrombin (aktivierter Faktor II ), eine Serinprotease, wandelt Fibrinogen in unlösliche Fibrinstränge um. Fibrin, ein Protein, vernetzt sich mit dem Faktor XIII-Enzym (fibrinstabilisierender Faktor FXIII) und verbindet sich mit den Blutplättchen zu einem Gerinnsel.

Studien an Modellen für mikrovaskuläre Verletzungen haben gezeigt, dass Aspirin in einer täglichen Dosis von 30 mg, verabreicht über eine Woche, die Thrombinbildung bei gesunden Patienten verringert. Aspirin in höheren Dosen (75 mg und 300 mg) verringerte die Konzentrationen von Thrombinmarkern in ähnlicher Weise, ebenso wie eine Einzeldosis von 500 mg im Anschluss an eine Aspirintherapie. Dieser thrombinsenkende Effekt wurde sowohl bei gesunden Personen als auch bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit festgestellt.

Eine siebentägige Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin (75 mg) war mit einem langsameren Prothrombinverbrauch (um 29 %), einer geringeren Thrombinbildung (um 27,2 %) und einer geringeren Prothrombinasebildung (um 29 %) an der Stelle der mikrovaskulären Verletzung verbunden.

Aspirin verlangsamte auch die Aktivierung von FXIII durch Thrombin und verringerte die maximale Rate der FXIII-Spaltung. Die Forscher wiesen darauf hin, dass Studien über die direkten Auswirkungen von hochdosiertem Aspirin auf die Plasma- und Blutgerinnung in vitro gemischte Ergebnisse geliefert haben.

Hemmung des Gewebefaktors

Die Exposition des exponierten/exprimierten Gewebefaktors im Subendothel löst in vivo die Gerinnung aus. Den Forschern zufolge deuten Studien darauf hin, dass Aspirin die Synthese von exponiertem/exprimiertem Gewebefaktor in Monozyten hemmen und die Expression von Gewebefaktor in artheosklerotischen Plaques verringern kann.

„Die Entzündungs- und Gerinnungsprozesse sind miteinander verknüpft; zum Beispiel ist das Protein Gewebefaktor sowohl mit der Entzündungsreaktion als auch mit der Gerinnung verbunden, und Gewebefaktor ist der primäre Initiator des Gerinnungssystems“, sagte Mann in einem Interview.

„Die entzündungshemmende Wirkung der chronischen Aspirin-Verabreichung regelt wahrscheinlich auch die Präsentation des Gewebefaktors durch Entzündungszellen im Blutkreislauf herunter. Möglicherweise verändert sie auch die Präsentation von Gewebefaktoren durch die Gefäßendothelzellen. Die Entzündungs- und Gerinnungsprozesse sind Gegenstand aktiver Untersuchungen. Es bleibt zu hoffen, dass die Zusammenhänge in den nächsten Jahren durch verbesserte Technologien geklärt werden können“, sagte er.

Polymorphismen und Fibrin

Wenn Aspirin die Thrombinbildung hemmt, hemmt es anschließend die Bildung von Fibrin an den Arterienwänden und unterbricht so die Blutstillung. Nach dem Eindringen in Fibrin kann Aspirin die Aktivierung und Funktion von FXIII beeinträchtigen, da Fibrinogen und Fibrin die Aktivierung von FXIII etwa um das 100-fache verstärken. Genetische Polymorphismen, die durch Aspirin beeinflusst werden, können folglich die Stabilität des Fibrinnetzwerks verändern.

Der Val34Leu-Polymorphismus in der A-Kette von FXIII befindet sich in unmittelbarer Nähe der Thrombin-Spaltstelle bei Arg37-Glyl38. Es wurde vermutet, dass diese Mutation aufgrund ihrer relativen Position die Aktivierung von FXIII beeinflussen könnte. Die Forscher zeigten, dass eine siebentägige Verabreichung von 75 mg Aspirin pro Tag die FXIII-Aktivierung bei LEU34-positiven gesunden Patienten stärker hemmt als bei Patienten mit dem Genotyp Val34Val.

Mann und Kollegen zitierten eine Studie über die Eigenschaften von Fibringerinnseln bei gesunden Personen mit drei Allelvarianten der FXIII Val34Leu-Mutation vor und nach der Einnahme von 300 mg Aspirin. Nach vier Stunden wiesen Patienten mit dem LEU34-Allel eine signifikant höhere Gerinnungspermeabilität auf, obwohl die Permeabilität in Verbindung mit dem Val34Leu-Polymorphismus bei allen Patienten bis zu einem gewissen Grad zunahm.

Die Forscher vermuteten, dass Aspirin die Fibrinvernetzung bei Personen mit dem LEU34-Allel stärker verändert als bei Personen mit dem Genotyp Val34Val. Daher könnte ein pharmakogenetischer Zusammenhang zwischen den antithrombotischen Wirkungen von Aspirin und dem Vorhandensein des FXIII LEU34-Allels bestehen, so die Forscher.

Ein verbreiteter Polymorphismus des B3-Integrin-Gens, PIA1A2, kann die Wirkung von aspirinbedingten Veränderungen bei der Thrombinbildung modulieren. In Studien wurde bei Patienten mit dem PI*A2-Allel, die mit Aspirin behandelt wurden, eine verminderte Thrombozytenaggregation festgestellt.

Andere Methoden der Modulation

In vitro und in vivo Studien haben gezeigt, dass Fibrinogen bei Verabreichung von hochdosiertem Aspirin (650 mg alle 12 Stunden) acetyliert wird. In vivo verändert die Acetylierung des Fibrinogens seine Struktur und damit die Eigenschaften des späteren Blutgerinnsels. Bei Personen, die zweimal täglich 650 mg Aspirin einnahmen, korrelierte das Ausmaß der Acetylierung des Fibrinogens umgekehrt mit der Gerinnselauflösungszeit. Andere Studien haben gezeigt, dass Aspirin die Porosität des Fibringels verändert und die Permeabilität des Gerinnsels beeinflusst.

Aspirin und Cholesterin

Die Forscher stellten eine positive Korrelation zwischen dem Gesamtcholesterin oder dem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin und der Menge des nach Aspirinverabreichung gebildeten Thrombins fest. Studien zeigten, dass 75 mg Aspirin täglich die Thrombinbildung nur bei Patienten mit einem Gesamtcholesterinspiegel von unter 200 mg/dL verringerte. Bei Patienten mit einem Gesamtcholesterinspiegel zwischen 200 mg/dL und 250 mg/dL schien niedrig dosiertes Aspirin die Thrombinbildung nicht zu beeinträchtigen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass 300 mg Aspirin täglich die Thrombinbildung bei Patienten mit einem Gesamtcholesterinspiegel von weniger als 240 mg/dL und einem LDL-Cholesterinspiegel von weniger als 155 mg/dL hemmt.

Forscher sind der Ansicht, dass es genügend Beweise dafür gibt, dass Aspirin die Blutgerinnung auf vielen Ebenen beeinflusst, nicht nur die Thrombozytenfunktion. Aspirin kann die Thrombinbildung verringern und in der Folge die Fibrinproduktion beeinflussen. Es kann auch die Acetylierung von Fibrinogen beeinflussen, was zu einer erhöhten Gerinnungspermeabilität und Lyse führt, so die Forscher.

„Die qualitativen und quantitativen Eigenschaften der Pro- und Antikoagulationsproteine des Blutes sind aufgrund genetischer und umweltbedingter Faktoren innerhalb der Bevölkerung sehr unterschiedlich. Auch die Funktion der Blutplättchen ist sehr unterschiedlich“, so Mann. „Es ist nicht überraschend, dass in der gesamten Bevölkerung unterschiedliche Schutzwirkungen von Aspirin beobachtet werden.“

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass diese zusätzlichen gerinnungshemmenden Wirkungen von Aspirin immer wichtiger werden, da Aspirin in der antithrombotischen Therapie immer häufiger eingesetzt wird. – von Carey Cowles

Anmerkung des Herausgebers: Diese wichtigen Ergebnisse geben Aufschluss über frühere Erkenntnisse, wonach die gerinnungshemmende Wirkung von Aspirin bei Pavianen deutlich verstärkt wird, wenn es mehrmals täglich verabreicht wird. Dies war unerklärlich, wenn nur die irreversible Wirkung von Aspirin auf die Thrombozytenfunktion berücksichtigt wird. Darüber hinaus legen die in diesem Artikel überprüften Daten nahe, dass höhere Aspirindosen als in „Baby-Aspirin“, die mehrmals täglich verabreicht werden, jetzt für die Atheroskleroseprophylaxe in Betracht gezogen werden sollten. – Harry S. Jacob, MD

Für weitere Informationen:

• Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood. 2007;109:2285-2292.