Abstract
Ein 52-jähriger Mann ohne nennenswerte Vorerkrankungen berichtet über zunehmende allgemeine Müdigkeit und Schwäche in den letzten 2 Wochen. Die körperliche Untersuchung zeigt Gelbsucht und Blässe ohne Organomegalie oder Lymphadenopathie. Sein Hämoglobin lag bei 5,9 g/dL mit einem mittleren korpuskularen Volumen von 87,1 fL und einer erhöhten Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen von 30,7 %. Seine Leberfunktionstests waren bis auf ein erhöhtes Gesamtbilirubin von 3,7 mg/dL normal. Der LDH-Wert im Serum betrug 701 IU/L, und das Haptoglobin im Serum war nicht nachweisbar. Weitere Untersuchungen ergaben einen Serum-Vitamin-B12-Wert von <30 pg/ml mit erhöhten Methylmalonsäure- und Homocysteinwerten. Außerdem waren das Serumferritin und die Transferrinsättigung niedrig. Bei der Patientin wurde eine hämolytische Anämie infolge eines Vitamin-B12-Mangels mit gleichzeitiger Eisenmangelanämie diagnostiziert.
1. Einleitung
Ein Mangel an Vitamin B12 (auch Cobalamin genannt) kann aufgrund seiner Funktion bei der Erythropoese und der Myelinisierung des zentralen Nervensystems zu einer reversiblen Knochenmarkinsuffizienz und einer Demyelinisierungserkrankung führen. Alle Erkrankungen, die zu einer Malabsorption von Vitamin B12 führen, sowie eine unzureichende Ernährung können zu einem Cobalaminmangel führen. Die perniziöse Anämie ist die häufigste Ursache für einen Vitamin-B12-Mangel. Im Folgenden wird ein Fall von Vitamin-B12-Mangel aufgrund von Ernährungsmangel mit gleichzeitig bestehender Eisenmangelanämie vorgestellt.
2. Fallvorstellung
Ein 52-jähriger Mann wurde zunächst in einer ambulanten Klinik vorgestellt und klagte über Müdigkeit und Schwäche seit 2 Wochen. Der Patient klagte auch über häufige Epistaxis durch Nasenbohren seit 1 Monat. Seine Müdigkeit wurde von Dyspnoe bei Anstrengung und Benommenheit begleitet, die in den letzten 4-5 Tagen vor der Vorstellung häufiger auftraten. Er leugnete ähnliche Symptome in der Vergangenheit. Er berichtete über schlechten Appetit, aber keinen Gewichtsverlust oder seltsames Verlangen. Abgesehen von den zuvor berichteten Symptomen war die Überprüfung der Symptome, einschließlich neurologischer Beschwerden, negativ. In der Klinik wurde ein komplettes Blutbild erstellt und ein Hämoglobinwert (Hb) von 6,2 g/dL festgestellt. Der Patient wurde daraufhin zur weiteren Abklärung ins Krankenhaus eingewiesen.
Die weitere Anamnese ergab, dass er 1 Monat vor der Einweisung eine Infektion der oberen Atemwege hatte. Die Symptome des Patienten bestanden damals aus Halsschmerzen, laufender Nase und leichtem Fieber. Die Symptome klangen nach 5 Tagen von selbst ab. Es gab keinen Ausschlag oder Gelenkschmerzen, die mit der kürzlichen Infektion der oberen Atemwege in Zusammenhang standen. Er leugnete jegliche Blutungsstörung oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Bluttransfusionen. Das einzige Medikament, das er einnahm, war Metamucil, um gelegentliche Verstopfung zu lindern.
Der Patient stammte ursprünglich aus Mexiko. Er lebt seit 14 Jahren in den Vereinigten Staaten und hat sein Heimatland in letzter Zeit nicht mehr besucht. Er ist verheiratet und hat 2 Kinder im Alter von 16 und 14 Jahren, die gesund sind. Der Patient berichtete, dass seine Schwester und seine Nichte an Anämie erkrankt waren, aber er kennt die Diagnose nicht. Er leugnete jeglichen Tabak- oder Drogenkonsum in der Vergangenheit. Er gab zu, dass er etwa 6 Bier pro Woche trinkt. Er arbeitet in einer Konditorei als Monteur.
Bei der Aufnahme war der Patient wach, orientiert und nicht in Not. Körperlich sah er dünn und blass aus. Es wurde auch Gelbsucht festgestellt. Seine Vitalparameter waren Blutdruck 107/59 mmHg, Puls 76/min, Temperatur 98,9 F, Atemfrequenz 18 min, Sauerstoffsättigung 100% bei Raumluft, Größe 165 cm und Gewicht 56 kg. Seine kardiopulmonale Untersuchung war normal. Es gab keine Lymphadenopathie. Sein Abdomen war weich und unempfindlich und wies keine Organomegalie auf. Es gab keinen offensichtlichen Hautausschlag, keine Hautläsionen oder Gelenkschwellungen. Die neurologische Untersuchung war unauffällig. Die rektale Untersuchung ergab eine normale Prostata und keine tastbare Masse. Der Stuhl war braun und der Hämoccult-Test am Krankenbett war negativ.
Ein erneutes Blutbild ergab einen Hb-Wert von 5,9 g/dL und einen Hämatokrit (Hct) von 18,6 % mit normalen weißen Blutkörperchen (WBC) und Thrombozytenzahlen. Die Erythrozyten-Indizes waren normal, mit Ausnahme der Verteilungsbreite der Erythrozyten (RDW), die abnormal hoch war. Die Untersuchung des peripheren Blutausstrichs (Abbildung 1) zeigte eine ausgeprägte Anisozytose und Poikilozytose. Die Mikrozytose war vorherrschend, wobei wenige große Zellen sowie Tränentropfenzellen und Elliptozyten festgestellt wurden. Es wurden auch mehrere fragmentierte rote Blutkörperchen festgestellt. Die Leukozyten erschienen normal. Die Thrombozytenzahl war niedrig mit gelegentlicher Verklumpung. Ein komplettes Stoffwechselpanel zeigte ein erhöhtes Gesamtbilirubin von 3,7 mg/dL mit vorherrschendem indirektem Bilirubinspiegel. Die übrigen Werte waren normal. Die Retikulozytenzahl betrug 2,4 %, der Retikulozytenindex lag jedoch bei 0,4. Eine Zusammenfassung der Laboruntersuchungen findet sich in Tabelle 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Die Untersuchung des peripheren Abstrichs bei der Aufnahme zeigte eine deutliche Anisozytose und Poikilozytose. Mikrozytose (rote Pfeile) war vorherrschend, mit eingestreuten großen Zellen (gelbe Pfeile). Außerdem wurden Tränentropfenzellen (weiße Pfeile), Elliptozyten und mehrere fragmentierte rote Blutkörperchen festgestellt.
Aufgrund der anfänglichen Ergebnisse wurden zusätzliche Untersuchungen veranlasst, einschließlich Laktatdehydrogenase (LDH), Haptoglobin, Coombs-Test, Eisenuntersuchung, Serum B12, Serum Folsäure, Kälteagglutinin, Fibrinogenspiegel, Homocysteinspiegel, Methylmalonsäure (MMA), Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Spiegel, Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Urinanalyse, antinukleäre Antikörper, Anti-Phospholipid-Antikörper, ADAMTS-13-Spiegel, CD55/59, Mykoplasma-Titer und Virustiter einschließlich HIV, Virushepatitis-Panel, EBV, CMV und Parvovirus. Alle Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Erhöhte LDH-Werte und ein niedriger Haptoglobinspiegel deuten auf eine hämolytische Anämie hin. Andere Testergebnisse waren negativ, mit Ausnahme eines niedrigen Serum-Vitamin-B12-Spiegels und einer abnormalen Eisenuntersuchung, die auf eine Eisenmangelanämie hindeutete. Die Homocystein- und Methylmalonsäurewerte im Serum waren erhöht, was ebenfalls das Vorliegen eines Vitamin-B12-Mangels als Ursache der hämolytischen Anämie bestätigte.
Nach der Diagnose wurde der Patient am dritten Krankenhaustag mit einer Vitamin-B12-Ergänzung (1000 mcg intramuskuläre Injektion täglich), Folsäure (1 mg täglich) und Eisensulfat (325 mg dreimal täglich) begonnen. Außerdem erhielt er vor der Entlassung 2 Einheiten gepackte Erythrozyten-Transfusionen. Der Patient wurde am 4. Tag aus dem Krankenhaus entlassen. Vor der Transfusion wurden auch Zöliakie-Antikörper und Intrinsic-Factor-Antikörper untersucht, um die Ursache des Vitamin-B12-Mangels weiter zu klären. Alle Antikörper waren jedoch negativ. Eine Esophagogastroduodenoskopie (EGD) wurde nicht durchgeführt, da der Patient dies ablehnte. Seine Ernährung wurde später nach der Diagnose des Vitamin-B12- und Eisenmangels untersucht und ergab, dass er sich hauptsächlich von Gemüse und Hülsenfrüchten ernährt. Er isst nicht viel Fleisch, obwohl er gelegentlich Fisch isst.
Bei der Nachuntersuchung, 5 Tage nach der Entlassung, berichtete der Patient über eine Verbesserung seiner Symptome. Sein Hb-Wert lag bei 9,3 g/dL und der Hämatokrit bei 29,7 %. Die Hämolyse verbesserte sich, das Gesamtbilirubin und die LDH sowie der Haptoglobinspiegel normalisierten sich. Die Injektion von Vitamin B12 wurde dann auf einmal wöchentlich reduziert und später auf eine orale Form umgestellt. Nachfolgende Untersuchungen ergaben eine Besserung aller Symptome und eine Verbesserung des Blutbildes, der Eisenwerte und des Serum-B12-Spiegels.
3. Diskussion
Anämie kann in drei pathophysiologische Zustände eingeteilt werden: (1) Blutverlust, (2) gestörte Erythropoese und (3) Zerstörung der Erythrozyten. Die Symptome einer Anämie sind unspezifisch und können Tachykardie, Dyspnoe bei Anstrengung, Blässe der Nägel und der Bindehäute, Müdigkeit und verminderte körperliche Belastbarkeit umfassen.
Unser Patient stellte sich mit Symptomen zunehmender Müdigkeit und Schwäche vor, die mit Dyspnoe bei Anstrengung und extrem niedrigem Hb-Wert einhergingen, was das Vorliegen einer Anämie bestätigte. Die gleichzeitig bestehende Gelbsucht mit erhöhtem direktem Bilirubin und LDH, der niedrige Haptoglobinwert und die zahlreichen fragmentierten roten Blutkörperchen, die im peripheren Abstrich festgestellt wurden, deuten auf eine Zerstörung der Erythrozyten oder eine hämolytische Anämie als Ursache hin.
Die hämolytische Anämie stellt eine vielfältige Gruppe von Krankheiten dar, die in angeboren oder erworben unterteilt werden können. Da der Patient keine Anämie in der Vergangenheit hatte, keine Transfusionen, keine Symptome, die auf eine Anämie oder einen Gallenstein hindeuten, und keine Anzeichen einer Hepatosplenomegalie, ist es unwahrscheinlich, dass es sich um eine vererbte Erkrankung handelt, obwohl der Verdacht auf Anämie in der Familie besteht. Andere Bestätigungstests, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, schlossen ebenfalls das Vorliegen einer Hämoglobinopathie und eines G6PD-Mangels aus. Die in Abbildung 1 gezeigte periphere Abstrichuntersuchung war kein Merkmal für Sphärozytose oder Elliptozytose. Es gibt verschiedene Ursachen für eine erworbene hämolytische Anämie, u. a. Autoimmunerkrankungen, medikamenteninduzierte, mikroangiopathische hämolytische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), Infektionen, Chemikalien, Ernährungsmangel wie Vitamin B12- und Folsäuremangel, schwere Verbrennungen und Bestrahlung. Aufgrund der vielfältigen Ätiologien wurden bei diesem Patienten zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um verschiedene Ursachen für eine erworbene hämolytische Anämie auszuschließen. Die Möglichkeit einer hämolytischen Anämie als Folge einer schweren Verbrennung oder Strahlenbelastung wurde ausgeschlossen, da der Patient eine solche Vorgeschichte verneinte. Sein Coombs-Test, Kälteagglutinin-Test, ANA und Anti-Phospholipid-Antikörper waren negativ, was gegen eine autoimmune hämolytische Anämie spricht. Eine arzneimittelbedingte oder chemisch bedingte Hämolyse war ebenfalls weniger wahrscheinlich, da der Patient angab, nur Metamucil einzunehmen, und er keine Vorgeschichte von chemisch bedingter Exposition hat. Da der Patient außerdem angab, vor kurzem an einer virusähnlichen Krankheit gelitten zu haben, wurde eine Reihe von Tests durchgeführt, um infektiöse Ursachen auszuschließen, die alle negativ waren (siehe Tabelle 1). Eine mikroangiopathische hämolytische Anämie, wie thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), ist ebenfalls weniger wahrscheinlich, da der Patient eine normale Thrombozytenzahl, keine Nieren- oder neurologischen Anomalien, eine normale ADAMTS13-Aktivität und eine normale Gerinnung aufweist. Eine andere intravaskuläre Hämolyse, wie z. B. eine Herzklappenerkrankung, wurde ebenfalls ausgeschlossen, da er bei der körperlichen Untersuchung kein Herzgeräusch hatte und in der Vorgeschichte keine Herzerkrankung vorlag. Darüber hinaus verringert ein negativer CD55/59-Wert den Verdacht auf PNH. Die wahrscheinliche Ursache der hämolytischen Anämie in diesem Fall war ein Vitamin-B12-Mangel, da der Serum-B12-Spiegel extrem niedrig war und die Diagnose bestätigt wurde, als die Homocystein- und MMA-Werte erhöht waren.
Gemeinsam wird ein Vitamin-B12-Mangel mit einer makrozytären Anämie in Verbindung gebracht. Das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) des Patienten war jedoch normal, was auf eine begleitende Eisenmangelanämie hindeutet. Der erhöhte RDW entsprach dem Bild der Poikilozytose und Anisozytose im peripheren Blutausstrich. Auch der niedrige Retikulozytenindex (<2) deutet auf eine gestörte Erythropoese hin, die durch einen schweren Vitamin-B12-Mangel und eine Eisenmangelanämie erklärt werden kann. Niedriges Serumferritin, Eisenspiegel und Transferrinsättigung (TSAT) bestätigten die Diagnose.
Vitamin B12- oder Cobalaminmangel ist in der älteren Bevölkerung häufig. Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung liegt in den Industrieländern bei etwa 20 %, obwohl sie je nach Definition und Studienpopulation zwischen 5 % und 80 % liegen kann. Die Hauptquelle für Vitamin B12 sind tierische Produkte wie Fleisch, Milch, Eier, Fisch und Schalentiere. Bestimmte Pflanzen wie Blaualgen enthalten große Mengen an Vitamin B12, aber es wurde festgestellt, dass die Verbindung bei Säugetieren inaktiv ist. Daher haben strenge Vegetarier ein größeres Risiko, einen Vitamin-B12-Mangel zu entwickeln.
Vitamin B12 fungiert als Cofaktor oder Coenzym, das an verschiedenen biochemischen Reaktionen, einschließlich der DNA-Synthese, beteiligt ist und die normale Reifung von Blutzellen fördert. Außerdem trägt es zur Myelinisierung des zentralen Nervensystems und zur Aufrechterhaltung seiner Funktion bei. Ein Mangel an Vitamin B12 kann zu megaloblastischer Anämie und Neuropathie führen. Die intramedulläre Zerstörung oder Hämolyse von fragilen und anormalen Vorläufern roter Blutkörperchen ist das Ergebnis einer ineffektiven Erythropoese, die auf eine fehlerhafte DNA und Zellreifung zurückzuführen ist. Das hämolytische Bild kann der mikroangiopathischen hämolytischen Anämie ähneln. Wenn ein solcher Zustand anhält, kann er die Eisenspeicher erschöpfen und zu einer begleitenden Eisenmangelanämie führen.
Perniziöse Anämie ist weltweit die häufigste Ursache für Cobalaminmangel. In der älteren Bevölkerung ist jedoch die Malabsorption von Cobalamin aus der Nahrung, die durch eine allmähliche Atrophie der Magenschleimhaut und Hypochlorhydrie verursacht wird, für die Mehrzahl der Fälle verantwortlich. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit, Cobalamin aus der Nahrung für die Absorption freizusetzen, was auf eine verminderte Magensäuresekretion zurückzuführen ist, aber ungebundenes Cobalamin kann normal absorbiert werden.
Die Diagnose eines Vitamin-B12-Mangels kann mit einem ersten Test zur Bestimmung von Vitamin B12 gestellt werden. Ein extrem niedriger Wert (<100 pg pro Milliliter) ist in der Regel mit einem klinischen Mangel verbunden. Die Krankheit wird bestätigt, wenn sowohl der MMA- als auch der Homocysteinspiegel erhöht sind. Sowohl der MMA- als auch der Homocysteinspiegel können zur Dokumentation einer adäquaten Therapie herangezogen werden, da beide Werte durch eine Vitamin-B12-Ergänzung sinken. Auch ein Folatmangel kann zu erhöhten Homocysteinspiegeln führen, nicht aber zu erhöhten MMA-Werten. Daher sollte bei einem Patienten mit Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel nach einem gleichzeitig bestehenden Folatmangel gesucht werden.
Nachdem bei unserem Patienten die Diagnosen Vitamin-B12-Mangel und Eisenmangelanämie bestätigt worden waren, wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, um die Ursache zu klären. Zöliakie-Antikörper und Intrinsic-Factor-Antikörper waren negativ, was die Möglichkeit einer Zöliakie und einer perniziösen Anämie ausschloss. Da der Patient in der Anamnese nie Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, saure Refluxsymptome oder die Einnahme von säurereduzierenden Medikamenten hatte, ist es weniger wahrscheinlich, dass eine atrophische Gastritis oder eine Helicobacter pylori-Infektion die Ursache ist, obwohl eine EGD-Untersuchung mit pathologischer Biopsie in diesem Fall hilfreich wäre. Der Schilling-Test wurde nicht durchgeführt, da er in unserer Einrichtung nicht verfügbar ist. Was die Ursache seines Eisenmangels betrifft, so ist eine gastrointestinale Blutung eine weniger wahrscheinliche Erklärung, da der Hämoccult-Test im Stuhl negativ war. Es ist wahrscheinlich, dass eine schwere intramedulläre Zerstörung und Hämolyse von Erythrozyten aufgrund einer ineffektiven Erythropoese zu einer Erschöpfung der Eisenspeicher und zu einer Eisenmangelanämie führen. Eine Anämie durch Epistaxis ist zwar möglich, aber die Blutung ist zu intermittierend und zu gering, um einen Eisenmangel zu verursachen. Aufgrund einer gründlichen Anamnese ist es wahrscheinlich, dass die Ursache für seinen Vitamin-B12-Mangel in einer unzureichenden Ernährung liegt. Eine verminderte Eisenzufuhr mit der Nahrung kann seine Eisenmangelanämie weiter verstärken. Wie bereits erwähnt, besteht seine Ernährung hauptsächlich aus Gemüse und Hülsenfrüchten, so dass es zweifelhaft ist, dass gleichzeitig ein Folatmangel vorlag. Diese Hypothese wurde durch normale Folatwerte in den Erythrozyten bestätigt. Der Stoffwechsel von Folat und B12 ist im Wesentlichen miteinander verbunden. In Abwesenheit von Vitamin B12 wird Folat als N5-Methyltetrahydrofolat gebunden und kann daher nicht wiederverwertet werden. Daher kann ein Patient mit niedrigem RBC-Folat auf einen primären Vitamin-B12-Mangel hinweisen.
Die Behandlung des Cobalaminmangels erfordert einen Ersatz von Vitamin B12. Eine tägliche hochdosierte orale Therapie (1000 bis 2000 mcg pro Tag) ist in mehreren randomisierten Studien ebenso wirksam wie eine parenterale Verabreichung. Eine orale Therapie kann auch bei Patienten mit perniziöser Anämie, atrophischer Gastritis oder einer Magen- oder Darmresektion in der Vorgeschichte eingesetzt werden. Unser Patient wurde zunächst mit einer intramuskulären Injektion von Vitamin B12 zusammen mit einem Eisen- und Folsäurepräparat behandelt, was innerhalb einer Woche zu einer deutlichen Verbesserung der Symptome führte. Vier Wochen nach der Entlassung verbesserten sich seine Hb- und Erythrozyten-Indizes weiter und die Hämolyse war vollständig verschwunden. Der Vitamin-B12-Spiegel und das Folat in den Erythrozyten haben sich normalisiert. Die Eisenuntersuchung und der Serumferritinspiegel haben sich ebenfalls verbessert.
Dieser Fall zeigt die Komplexität des Vitamin-B12-Mangels, mit der Kliniker vertraut sein sollten. Sobald die Diagnose bestätigt ist, sind weitere Untersuchungen zur Klärung der Ätiologie erforderlich. Bei Krankheiten wie der perniziösen Anämie und malabsorptiven Zuständen ist eine lebenslange Therapie erforderlich. Personen, die sich streng vegetarisch ernähren, sollte die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln gemäß den nationalen Leitlinien empfohlen werden, um schädliche hämatologische und neurologische Folgeerscheinungen zu verhindern.
Interessenkonflikt
Die Autoren haben keine Interessenkonflikte.