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Im Jahr 1997 definierte die American Diabetes Association (ADA) zwei Klassen von Glukosestörungen: Gestörter Nüchternblutzucker (IFG; Nüchternplasmaglukose 6.1 bis 6,9 mmol/L ) und Diabetes (Nüchternplasmaglukose ≥7 mmol/L ), die sich von der Kategorie der gestörten Glukosetoleranz der Weltgesundheitsorganisation (Nüchternplasmaglukose 6,1 bis 7,6 mmol/L ) unterscheiden.1,2

IFG ist wahrscheinlich eine häufige glykämische Störung in der Allgemeinbevölkerung und wird als prädiabetischer Zustand betrachtet.1 Die mit IFG verbundene Sterblichkeit wurde in verschiedenen Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen untersucht, und diese Frage wurde nie unter Berücksichtigung anderer Risikofaktoren behandelt. In der Funagata-Diabetes-Studie3 kamen die Autoren zu dem Schluss, dass eine gestörte Glukosetoleranz ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist, nicht jedoch für IFG. Allerdings waren in dieser Studie die Bevölkerungszahl und die Zahl der Todesfälle gering (3 Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der IFG-Gruppe). Außerdem wurde die Rolle des Blutdrucks in dieser Studie nicht untersucht. In der DECODE-Studiengruppe4 wurde die Post-Challenge-Hyperglykämie als entscheidender Marker für die Bewertung des Mortalitätsrisikos bei Patienten mit abnormalem Nüchternblutzucker angesehen, die Rolle des Blutdrucks wurde jedoch nicht untersucht. In der Pariser prospektiven Studie5 gab es keine eindeutigen Schwellenwerte für die Nüchternglukosekonzentration, oberhalb derer die Sterblichkeit stark anstieg.

Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Kombination anderer Risikofaktoren, wahrscheinlich durch das metabolische Syndrom, eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung des Gesamtrisikos für IFG spielen kann,6 haben wir die Prävalenz von IFG und die Beziehungen zwischen IFG, anderen Risikofaktoren, einschließlich Blutdruck, und der 8-Jahres-Gesamtsterblichkeit und der Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen in einer großen französischen Allgemeinbevölkerung mit relativ geringem kardiovaskulärem Risiko analysiert.

Methoden

Probanden

Die Probanden wurden im Center d’Investigations Préventives et Cliniques (IPC-Zentrum) untersucht, einem medizinischen Zentrum, das vom französischen staatlichen Gesundheitssystem (Sécurité Sociale, CNAM) subventioniert wird. Dieses Zentrum bietet allen Berufstätigen und Rentnern alle fünf Jahre eine kostenlose Gesundheitsuntersuchung an und ist eines der größten medizinischen Zentren dieser Art in Frankreich, das seit 1970 jährlich etwa 20 000 Untersuchungen für die Einwohner des Großraums Paris durchführt. In dieser Studie haben wir Daten analysiert, die eine Population von 69 833 konsekutiven Männern im Alter von ≥21 oder ≤60 Jahren beschreiben. Ausgeschlossen wurden Personen, die zuvor wegen Diabetes mellitus oder Bluthochdruck behandelt wurden, Personen mit einer koronaren Herzkrankheit in der Vorgeschichte und Personen mit einem Nüchtern-Plasmaglukose-Wert <3,9 mmol/L oder >6,9 mmol/L. Schließlich wurden 63 443 Männer im Alter von 21 bis 60 Jahren untersucht, die zwischen 1982 und 1988 eine Gesundheitsuntersuchung einschließlich einer Nüchternblutzuckermessung im IPC-Zentrum absolviert hatten.

Der Nachbeobachtungszeitraum der Studie endete im Dezember 1996, und alle Probanden wurden mindestens 8 Jahre lang nachbeobachtet. Die verstorbenen Probanden wurden anhand der Sterberegister des Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE) nach einem zuvor detaillierten Verfahren identifiziert.7 Die Todesursachen wurden den Sterbeurkunden entnommen. Diese Daten wurden von der Mortalitätsabteilung des INSERM (Abteilung SC 8) zur Verfügung gestellt. Die Todesursachen wurden nach der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (9. Revision) kodiert. Für die Klassifizierung der verschiedenen Todesursachen wurden folgende Codes verwendet: 390 bis 459 für die Sterblichkeit aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und 430 bis 439 für die zerebrovaskuläre Sterblichkeit. Auf der Grundlage dieses Verfahrens wurden 1083 Personen aus unserer Kohorte identifiziert, die während des Nachbeobachtungszeitraums starben (822 in der Gruppe mit normalem Nüchternblutzucker und 261 in der IFG-Gruppe), und 171 von ihnen starben an CVD (117 in der NFG-Gruppe und 54 in der IFG-Gruppe).

Datenanalyse

Die Nüchternblutzuckerwerte wurden auf der Grundlage der Klassifizierung der American Diabetes Association in zwei Gruppen eingeteilt:1 (1) NFG (Nüchternplasmaglukose: 3,9 bis 6 mmol/L ) und (2) IFG (Nüchternplasmaglukose: 6,1 bis 6,9 mmol/L ).

Eine Krankenschwester maß den Blutdruck in Rückenlage am rechten Arm mit einem manuellen Sphygmomanometer. Nach einer 10-minütigen Ruhephase wurde der Blutdruck dreimal gemessen, und der Mittelwert der letzten beiden Messungen wurde berechnet. Die erste und die fünfte Korotkoff-Phase wurden verwendet, um den systolischen (SBP) und den diastolischen Blutdruck (DBP) zu bestimmen. Sowohl die SBP- als auch die DBP-Werte wurden in 3 Gruppen eingeteilt. Die SBP-Gruppen waren wie folgt: <140 mm Hg, 140 bis 159 mm Hg und ≥160 mm Hg. Die DBP-Gruppen waren wie folgt: <90 mm Hg, 90 bis 99 mm Hg, und ≥100 mm Hg. Der Pulsdruck (PP) war definiert als SBP minus DBP und wurde ebenfalls in 3 Gruppen eingeteilt: <50 mm Hg, 50 bis 64 mm Hg und ≥65 mm Hg.

Die Gesamtplasmacholesterin- und Triglyzeridwerte wurden mit einem Technicon SMA-12 gemessen und als kontinuierliche Variablen analysiert. Der Raucherstatus wurde anhand eines selbst ausgefüllten Fragebogens ermittelt, der dichotome (ja oder nein) Fragen zum aktuellen Tabakkonsum enthielt.

SBP, DBP, PP, Gesamtcholesterin, Triglyceride, Body-Mass-Index (BMI) und Raucherstatus wurden durch multivariate Analyse nach Anpassung für das Alter verglichen. Die Risikoverhältnisse (RR, 95 % Konfidenzintervall) für die Gesamt- und die CVD-Mortalität wurden anhand einer Cox-Regressionsanalyse bewertet, wobei für Alter, Gesamtcholesterin, Triglyceride, BMI, Tabakkonsum und entweder SBP, DBP, PP oder NFG, IFG kontrolliert wurde. Alle statistischen Berechnungen und Vergleiche wurden mit dem statistischen Softwareprogramm SAS (SAS Institute, Inc) durchgeführt.

Ergebnisse

In der Population hatten 10 773 Männer (17,0%) IFG und 52 670 NFG. Tabelle 1 fasst die Merkmale der Population nach dem Status der Glukosestörung zusammen. Der mittlere SBP, DBP, PP, das Gesamtcholesterin, der Anteil des Cholesterins >260 mg/dL, der Triglyzeridspiegel, der BMI und der Anteil des BMI >30kg/m2 (außer in der Altersklasse 21 bis 30 Jahre) waren in der IFG-Gruppe signifikant höher als in der NFG-Gruppe. Der Anteil der derzeitigen Raucher war in der IFG-Gruppe signifikant niedriger als in der NFG-Gruppe. Interessanterweise waren die Unterschiede zwischen IFG- und NFG-Probanden unabhängig von der Altersklasse. Die sozio-professionellen Kategorien waren wie folgt: Manager 54% versus 51%; Angestellte 24% versus 28%; Arbeiter 15% versus 11%; und andere 7% versus 10%, jeweils in der IFG- und NFG-Gruppe.

Tabelle 2 fasst die Verteilung der abnormalen SBP, DBP und PP im Zusammenhang mit dem Status der Glukosestörung. Mehr als 25 % der IFG-Patienten hatten abnorme SBP-Werte. Ähnliche Tendenzen wurden für DBP und PP festgestellt.

Abbildung 1 zeigt die Prävalenz von IFG in Abhängigkeit vom Alter und SBP-Wert. Die Prävalenz von IFG nahm mit der Erhöhung des systolischen Blutdrucks und dem Alter deutlich zu. Im Alter von über 40 Jahren hatten fast 30 % der Männer mit einem systolischen Blutdruck zwischen 140 und 159 mm Hg eine IFG.

Tabelle 3 zeigt die rohe Anzahl und den prozentualen Anteil der 8-Jahres-Gesamttodesfälle und der CVD-Todesfälle in jeder Blutdruck- und Glykämiestatusgruppe. IFG war mit einem erhöhten Risiko für die Gesamt- und CVD-Mortalität verbunden, das offenbar vom Blutdruckniveau abhing.

Tabelle 4 fasst das relative Risiko (RR) für die 8-Jahres-CVD-Mortalität und die Gesamtmortalität von IFG-Patienten im Vergleich zu NFG-Patienten für verschiedene SBP-, DBP- oder PP-Werte zusammen, bereinigt um Alter, Cholesterin- und Triglyceridspiegel, BMI und Rauchen. Wenn der SBP <140 mm Hg betrug, war die CVD-Mortalität bei IFG-Patienten im Vergleich zu NFG-Patienten ähnlich. Bei einem SBP zwischen 140 und 159 mm Hg war die CVD-Sterblichkeit bei IFG signifikant höher als bei NFG-Teilnehmern. Bei höheren systolischen Blutdruckwerten wurde kein signifikanter Unterschied zwischen IFG- und NFG-Probanden festgestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden für den PP, aber nicht für den DBP gefunden. Ähnliche Tendenzen wurden für die Gesamtmortalität festgestellt. Es gab keine signifikante Interaktion zwischen Glukose und SBP-Werten (kontinuierliche Variablen), was eine auf IFG und moderate systolische Hypertonie beschränkte Gruppe bestätigt. Allerdings verschwand das mit IFG im Vergleich zu NFG assoziierte relative Risiko der CVD-Mortalität nach Adjustierung für Alter, Cholesterin- und Triglyceridspiegel, BMI und Raucherstatus (RR=1,44; 95% CI: 1,09 bis 1,90) nach Einbeziehung des SBP als kontinuierliche Variable in das Modell (RR=1,27; 95% CI: 0,92 bis 1,77), was eine Rolle des Blutdrucks bei der Bestimmung der mit IFG assoziierten CVD-Mortalität bestätigt.

Tabelle 5 fasst die RR für die 8-Jahres-CVD-Mortalität und die Gesamtmortalität von Patienten mit mäßiger systolischer Hypertonie (140≤ SBP ≤159 mm Hg) im Vergleich zu Patienten mit normalem systolischem Blutdruck (SBP <140 mm Hg) zusammen, bereinigt um Alter, Cholesterin- und Triglyceridspiegel, BMI und Rauchen. Die mit einer mäßigen systolischen Hypertonie assoziierte CVD-Mortalität war in der IFG-Gruppe deutlich erhöht, nicht jedoch in der NFG-Gruppe. Ähnliche Tendenzen wurden für die Gesamtsterblichkeit festgestellt.

Cholesterinspiegel, Triglyceridspiegel oder BMI waren deutlich weniger genau für die Bestimmung der CVD-Mortalität von IFG im Vergleich zu NFG-Probanden: RR=1,01 (95% CI: 1,01 bis 1,01) für den Cholesterinspiegel; RR=1,00 (95% CI: 1,00 bis 1,00) für den Triglyzeridspiegel; und RR=1,04 (95% CI: 0,99 bis 1,10) für den BMI. Nur das aktuelle Rauchen schien eine wichtigere Rolle bei der Bestimmung der CVD-Mortalität von IFG im Vergleich zu NFG-Probanden zu spielen (RR=2,21; 95% CI: 1,46 bis 3,33).

Die CVD-Mortalität war hauptsächlich auf Herzerkrankungen zurückzuführen. Die Inzidenz von Schlaganfällen war gering und bei IFG-Männern im Vergleich zu NFG-Männern ähnlich (12 % der CVD-Todesfälle bei NFG-Männern und 11 % bei IFG-Männern). Andere Hauptmortalitätsursachen waren in den NFG- und IFG-Gruppen ähnlich (Krebs 47 % gegenüber 47 %; Unfall 12 % gegenüber 9 %).

Die Analyse der versicherungsmathematischen Überlebenskurve (CVD-Mortalität) zeigte, dass das Überleben bei Patienten mit IFG plus mäßiger systolischer Hypertonie signifikant beeinträchtigt war, aber IFG allein und mäßige systolische Hypertonie (MSH) allein waren nur mit einem nicht signifikanten Anstieg der CVD-Mortalität im Vergleich zu normalen Probanden verbunden.

Abbildung 2 zeigt die Beziehung zwischen CVD- und Gesamtmortalität und der Höhe des SBP ohne Anpassung. Der bei IFG-Patienten im Vergleich zu NFG-Patienten festgestellte Anstieg der Sterblichkeit scheint signifikant zu sein, wenn der SBP ≥140 mm Hg beträgt.

Diskussion

Unsere Ergebnisse zeigen deutlich, dass in einer großen, relativ risikoarmen Population von Männern (Freiwillige für eine kostenlose medizinische Untersuchung) IFG eine häufige glykämische Störung ist, die die 8-Jahres-Gesamt- und CVD-Mortalität signifikant erhöht, wenn sie mit einem SBP ≥140 mm Hg assoziiert ist. Darüber hinaus scheint das Vorhandensein von IFG eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Sterblichkeit im Zusammenhang mit moderater systolischer Hypertonie zu spielen. Wir können die Hypothese aufstellen, dass das zuvor beschriebene erhöhte Mortalitätsrisiko in der Population der moderaten systolischen Hypertonie zumindest teilweise mit der Assoziation mit IFG zusammenhängen könnte, und dieser Aspekt wurde in früheren Studien nie berücksichtigt. Ähnliche Ergebnisse wurden für den PP, aber nicht für den DBP gefunden, was eine Schlüsselrolle des SBP bei der Bestimmung des kardiovaskulären Risikos der IFG bestätigt. Wir haben keine klaren Erklärungen für die prädiktive Rolle des SBP im Vergleich zum DBP bei der Bestimmung der CVD-Mortalität bei IFG. Es wurde jedoch bereits früher nachgewiesen, dass der SBP im Vergleich zum DBP bei Typ-2-Diabetes mellitus eine Schlüsseldeterminante für die CVD-Mortalität ist.8-11

Die Gruppe der Probanden mit einem SBP ≥160 mm Hg und IFG weist im Vergleich zu Probanden mit einem SBP ≥160 mm Hg und NFG keinen deutlichen Anstieg der Mortalität auf. Allerdings gibt es bei der Population der Patienten mit einem SBP ≥160 mm Hg mehrere Einschränkungen. (1) Die Zahl der Patienten mit schwerem Bluthochdruck ist in dieser relativ gesunden Population gering. Die statistische Aussagekraft zum Nachweis eines relativen Risikos von 1,5 in Verbindung mit IFG in dieser Gruppe beträgt 23 % und 57 % für ein relatives Risiko von 2,0. Somit scheint die statistische Aussagekraft in dieser Gruppe zu gering, um einen relevanten Unterschied festzustellen. (2) Diese Population ist heterogen und enthält Patienten mit sehr schwerer Hypertonie (zum Beispiel SBP >180 mm Hg) und andere mit weniger schwerer Hypertonie. Die Bildung von Untergruppen in der Gruppe der Patienten mit einem SBP ≥160 mm Hg würde eine zu geringe statistische Aussagekraft bewirken. (3) Wir haben diesen Patienten dringend empfohlen, einen Arzt aufzusuchen, und sicherlich haben die meisten von ihnen bald nach ihrem Besuch im IPC-Zentrum eine Behandlung gegen Bluthochdruck begonnen. Aus all diesen Gründen erscheint es, auch wenn wir die Ergebnisse für SBP ≥160 mm Hg zeigen, schwierig, klare Schlussfolgerungen über diese Gruppe zu ziehen.

Der in unserer Population gefundene Zusammenhang zwischen Bluthochdruck und IFG kann wahrscheinlich mit dem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht werden.12 Hyperglykämie tritt zusammen mit Bluthochdruck, Dyslipidämie und Fettleibigkeit auf und kommt isoliert bei weniger als 20 % der Bevölkerung vor.13 Es wurde bereits nachgewiesen, dass das Vorhandensein von Bluthochdruck unabhängig von einer Beeinträchtigung der Glukosetoleranz das Vorhandensein einer zusätzlichen Hyperinsulinämie und Insulinresistenz anzeigt.14 Bei Pima-Indianern mit Glukoseintoleranz wurde eine erhöhte Inzidenz von systolischem Bluthochdruck festgestellt: 13,0 % hatten einen SBP ≥160 mm Hg im Vergleich zu nur 7,1 % bei normoglykämischen Patienten und 19,8 % bei Diabetikern.15 Darüber hinaus haben Fuller et al.16 zuvor in einer Kohorte von 18 403 Männern gezeigt, dass bei Patienten mit Glukoseintoleranz die Risikofaktoren, die am stärksten mit dem späteren Tod durch eine koronare Herzkrankheit zusammenhängen, das Alter und der Blutdruck sind, mit weniger konsistenten Beziehungen zu Rauchen, Cholesterinspiegel und Fettleibigkeit. Der Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und Bluthochdruck könnte eine genetische Grundlage haben,17 und unser Ergebnis bezüglich des Clusters zwischen diesen beiden Krankheiten stimmt mit dieser Hypothese überein.

Das bei unseren IFG-Patienten festgestellte erheblich erhöhte Sterberisiko stimmt mit den Ergebnissen früherer Studien über Glukoseintoleranz überein. Celentano et al.18 haben gezeigt, dass eine gestörte Glukosetoleranz mit Anomalien der Herzfunktion einhergeht, die denen von Diabetikern ähneln. Die zirkulierenden Adhäsionsmoleküle (interzelluläres Adhäsionsmolekül -1, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül -1 und E-Selectin) sind bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz erhöht.19 Caballero et al.20 haben gezeigt, dass Anomalien in der vaskulären Reaktivität und biochemische Marker für die Aktivierung von Endothelzellen bei Personen mit dem Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, bereits zu einem frühen Zeitpunkt vorhanden sind, selbst wenn eine normale Glukosetoleranz besteht. Schließlich hat die Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie gezeigt, dass Personen mit Glukoseintoleranz steifere Arterien haben als ihre Altersgenossen mit normaler Glukosetoleranz.21

Die vorliegende Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens kann in Anbetracht der hohen IFG-Rate bei den Männern unserer Population (17,0 %) eine Verzerrung bei der Rekrutierung nicht völlig ausgeschlossen werden, da der Anreiz, sich kostenlos untersuchen zu lassen, durch die Wahrnehmung einer möglichen medizinischen Störung durch den Einzelnen bestimmt werden kann. Ausgehend von den nationalen Sterblichkeitsstatistiken wies unsere Kohorte jedoch eine um 20 % niedrigere Sterblichkeitsrate auf als die allgemeine französische Bevölkerung. Dies lässt sich dadurch erklären, dass die Personen, die zur Gesundheitsuntersuchung kommen, offensichtlich gesund und motiviert sind, sich untersuchen zu lassen. Im Vergleich zu den nationalen Daten ist die Verteilung der verschiedenen Mortalitätsursachen in unserer Kohorte identisch mit der in der Allgemeinbevölkerung. Zweitens haben wir nur eine Basisblutzuckermessung verwendet, um die Personen in Blutzuckerkategorien einzuteilen. Im Laufe der Zeit entwickelten viele der Personen, die zum Zeitpunkt ihres Besuchs normale Blutzuckerwerte aufwiesen, wahrscheinlich eine IFG, und viele der Personen mit IFG entwickelten wahrscheinlich einen Diabetes. Da diese Faktoren die Ergebnisse beeinflussen können, lag der Stichtag für die Mortalitätsdaten bei 8 Jahren, um ein signifikantes Fortschreiten des Status der Glukosestörung in jeder Gruppe zu vermeiden. Drittens ist die rohe Zahl der Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen in unserer Bevölkerung mit relativ gesunden Personen nicht sehr hoch. Wenn wir jedoch sicher sind, dass Todesfälle, die als „kardiovaskulärer Tod“ bezeichnet werden, tatsächlich durch kardiovaskuläre Erkrankungen verursacht werden, können wir nicht ausschließen, dass ein Prozentsatz der Personen mit anderen Todesursachen nicht mit CVD in Verbindung steht. Darüber hinaus haben wir in dieser Studie auch die Gesamtmortalität untersucht und kamen zu ähnlichen Ergebnissen wie bei der kardiovaskulären Mortalität. Viertens: Unsere Studie konzentrierte sich auf Männer. Bei Frauen war die IFG tendenziell positiv mit einem Anstieg der 8-Jahres-Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden (0,17 % gegenüber 0,08 % in der NFG-Gruppe; RR=2,07; 25 % CI: 0,88 bis 4,90), was nach Anpassung für das Alter verschwand (RR=0,97; 25 % CI: 0,41 bis 2,32; 6 Todesfälle in der Gruppe der IFG-Frauen). Das kardiovaskuläre Sterberisiko ist bei einer relativ jungen Population von Frauen geringer als bei Männern, und die Inzidenz von IFG war bei den Frauen unserer Population niedrig (6,8 %). Die Kombination dieser beiden Punkte führt zu einer sehr geringen statistischen Aussagekraft in dieser Population. Wir können jedoch nicht ausschließen, dass die bei den Männern unserer Population gefundenen Ergebnisse zumindest teilweise auf Frauen übertragen werden können. Schließlich fanden wir in den Altersgruppen 21 bis 30 Jahre oder 31 bis 40 Jahre einen hohen Anteil von Männern mit einem PP ≥50 mm Hg und einem SBP ≥140 mm Hg. Wir haben keine klare Erklärung für diese Besonderheit. Wenn jedoch PP, ein Ersatzmaß für die arterielle Steifigkeit, bei älteren Probanden der beste Prädiktor für das CVD-Risiko ist, so gilt dies auch für jüngere Probanden,22 und Willkinson et al23 stellten fest, dass es wichtige Unterschiede zwischen zentralem und peripherem SBP, DBP und PP gibt, und zeigten, dass peripheres PP die Auswirkungen unterschätzt, die DBP auf das zentrale PP bei jungen Probanden hat.

Perspektiven

Die Assoziation zwischen IFG und mäßiger systolischer Hypertonie könnte ein Weg sein, um Männer mit einem Risiko für CVD-Mortalität zu identifizieren, wahrscheinlich durch das metabolische Syndrom. Künftige Studien zum Blutdruckmanagement müssen die IFG berücksichtigen. Darüber hinaus sind weitere Studien erforderlich, um zu beurteilen, ob blutdrucksenkende oder antidiabetische Behandlungen das Risiko für diese Patienten verringern können und um zu bestimmen, wie hoch der Zielblutdruck sein sollte.

Fußnoten