27.1 Einführung-Kapseln als Darreichungsform
Kapseln sind eine einzigartige Darreichungsform mit einer langen Geschichte der Verwendung in der Pharmazie. Das ursprüngliche Patent wurde 1834 dem Pariser Apotheker Joseph Gérard Dublanc und dem Pharmaziestudenten François Achille Barnabé Mothès für die Erfindung und Herstellung von Gelatinekapseln erteilt.1 Die Grundidee einer Kapsel besteht darin, das Arzneimittel oder den pharmazeutischen Wirkstoff (API) in einer geruchlosen, geschmacksneutralen, eleganten, leicht zu schluckenden und leicht zu befüllenden Hülle einzuschließen. Heute gibt es zwei Haupttypen von Kapseln: die Hartgelatinekapsel und die Weichgelatinekapsel, oft auch Softshells genannt. Dieses Kapitel befasst sich mit Hartgelatinekapseln. Die Hartgelatinekapsel kann für Trockenfüllungen wie Pulver, Flüssigkeiten und Halbflüssigkeiten verwendet werden, während die Weichkapsel ausschließlich für Flüssigkeiten und Halbflüssigkeiten verwendet wird. Die Kapselhülle besteht in der Regel aus Gelatine, aber in den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Gelatinealternativen auf den Markt gebracht. Die überwiegende Mehrheit der Kapselanwendungen dient der oralen Verabreichung eines Wirkstoffs; es gibt jedoch auch Spezialanwendungen, wie z. B. Kapseln, die in Trockenpulverinhalatoren geladen werden können, die Reagenzien als Teil eines Diagnosekits hinzufügen und gelegentlich als Zäpfchenbasis mit Glycerin verwendet werden.2 Die meisten Kapseln werden mit einem Trockenpulver gefüllt; jedoch können auch Halbflüssigkeiten, nichtwässrige Flüssigkeiten und andere Darreichungsformen wie Perlen, Minitabletten und sogar Minikapseln in eine Kapselhülle gefüllt werden. Auf diese Anwendungen wird noch eingegangen. Was die Herstellung betrifft, so sind Kapseln eine der flexibelsten Formen. Sie können einzeln in einer Compounding-Apotheke hergestellt werden, in kleinem Maßstab für klinische Studien und bis hin zur kommerziellen Produktion mit Maschinen, die Hunderttausende von Kapseln pro Stunde herstellen können. Angesichts der Bedeutung, die Kapseln in der pharmazeutischen Industrie haben, soll in diesem Kapitel ein breiter Überblick über Kapseln, Gelatine, Kapselherstellung, Kapselabfüllung und Kapselformulierung gegeben werden.
Aus Sicht der Patienten haben Kapseln viele Vorteile, die sie zu einer der beliebtesten Darreichungsformen auf dem Markt machen. Im Allgemeinen empfinden die meisten Patienten die Kapselhülle als glatt, gleitfähig und leichter zu schlucken als Tabletten.3 Außerdem kommt bei Kapseln das Medikament nicht mit dem Mund in Berührung, was sie geschmacks- und geruchsneutral macht, da die meisten Medikamente einen bitteren Geschmack mit unangenehmem Nachgeschmack haben. Dies verbessert die Therapietreue der Patienten und damit auch die therapeutischen Ergebnisse erheblich. Darüber hinaus können Kapseln mit einer klaren, hochglänzenden Folie hergestellt werden, die attraktiv gefärbt und bedruckt werden kann, und sie können ein elegantes Aussehen haben, was ebenfalls die Akzeptanz der Patienten erhöht. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, kann die Kapsel geöffnet und der Inhalt auf ein Nahrungsmittel wie Apfelmus gestreut werden, was für pädiatrische und geriatrische Patienten von Vorteil ist.
Aus Sicht der Arzneimittelverabreichung haben Kapseln viele Vorteile. Bei Darreichungsformen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IR) ist ein wichtiger Schritt der Zerfall der Kapselhülle, der dem Zerfall bei einer Tablette entspricht. Bei Kapseln geschieht dies ohne weiteres; siehe die Diskussion über die Gelatinevernetzung in Abschnitt 27.2.2. Daher sind Kapseln ideal für die IR-Verabreichung geeignet. Darüber hinaus können Kapseln auch für andere Arten von Freisetzungsprofilen verwendet werden. Neben Trockenpulver können auch multipartikuläre Kügelchen in Kapseln abgefüllt werden, wie in Abb. 27.1 gezeigt. Morphinsulfat hat beispielsweise eine kurze Halbwertszeit und muss bei einem IR-Verabreichungssystem alle 8 Stunden verabreicht werden. Bei einer Dosierung mit kontrollierter Freisetzung, wie z. B. Avinza oder Kadian, kann es jedoch einmal täglich verabreicht werden (siehe Abb. 27.2), was einen großen Vorteil in Bezug auf die Compliance darstellt. Bei Patienten in einem institutionellen Umfeld ist es für das Pflegepersonal bequemer. Außerdem kann man bei multipartikulären Kügelchen eine Mischung von Kügelchen mit unterschiedlichen Freisetzungsraten verwenden. Wenn Sie sich die Anfangsphase des pharmakokinetischen Profils der Plasmakonzentration über der Zeit in Abb. 27.2 ansehen, sehen Sie, dass der anfängliche Wirkungseintritt derselbe ist wie bei der oralen Lösung. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die beschichteten Kügelchen mit unbeschichteten Kügelchen gemischt werden, um einen raschen Beginn der Schmerzlinderung zu erreichen. Mit modernen Abfüllanlagen können nicht nur multipartikuläre Kügelchen in eine Kapsel gefüllt werden, sondern auch andere Darreichungsformen wie Minitabletten und alle möglichen Kombinationen von Kügelchen, Tabletten, Kapseln, Pulvern und sogar Flüssigkeiten, wie in Abb. 27.1.4
Abbildung 27.1. Die verschiedenen Arten von Füllungen, die in Hartgelatinekapselhüllen gefüllt werden können.
Quelle: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Abbildung 27.2. Multipartikuläre Dosierung von Morphinsulfat mit Avinza, aus dem offiziellen FDA-Etikett.
Aus Sicht des Unternehmens können Kapseln während des gesamten Prozesses der Arzneimittelentwicklung verwendet werden, von präklinischen Studien an Nagetieren über First-in-Human-Studien bis hin zur kommerziellen Herstellung eines vermarkteten Produkts. Die Herstellung von Kapseln ist zwar nicht so kosteneffizient wie die von Tabletten, aber dennoch relativ kostengünstig. Da es sich bei Kapseln um eine feste Darreichungsform mit einer Trockenpulverfüllung handelt, bieten Kapselformulierungen im Vergleich zu anderen Verabreichungssystemen wie Flüssigformulierungen eine gute Stabilität. Ein weiterer Vorteil von Kapseln ist die relativ einfache Formulierung. Bei den ersten Formulierungen sind die Anforderungen an die Formulierung minimal; mit zunehmender Produktionsgeschwindigkeit steigen jedoch auch die Anforderungen an die Formulierung. Bei Kapseln besteht die Anforderung an die Formulierung darin, dass ein gleichmäßiger Stopfen mit einem gleichmäßigen Gewicht gebildet wird. Bei Tabletten muss die Formulierung gut fließen und sehr komprimierbar sein, was eine strengere Anforderung ist als die Bildung eines Pfropfens mit gleichbleibendem Gewicht. Die relative Einfachheit von Kapselformulierungen kann den Entwicklungsprozess beschleunigen, insbesondere bei hochdosierten, schlecht komprimierbaren Arzneimitteln. Diese Einfachheit der Formulierung macht Kapseln zu einem beliebten Mittel für klinische Studien, bei denen es auf Schnelligkeit ankommt. Einer der vielleicht größten Vorteile von Kapseln ist, dass sie selbst verabreicht werden können, was eine Voraussetzung dafür ist, dass ein Medikament ein Verkaufsschlager wird, da die Verabreichung durch medizinisches Personal, wie bei parenteralen Produkten, mit hohen Kosten verbunden ist. Produkte, die nicht selbst verabreicht werden können, sind in der Regel nur bei lebensbedrohlichen Krankheiten wie Diabetes beliebt, bei denen sich der Patient regelmäßig selbst eine Injektion geben muss.
Ein großer Vorteil von Kapseln aus der Sicht des Marketings und der Patienten ist die große Auswahl an Farben, Größen und Aufdrucken, die für Kapselhüllen zur Verfügung stehen (siehe Abb. 27.3). Einzigartige Farben oder Aufdrucke eines Logos können Unternehmen dabei helfen, die Markenidentität eines Produkts für Marketingzwecke zu etablieren. Ein gutes Beispiel hierfür ist Nexium (Esomeprazol-Magnesium), ein frei verkäuflicher Protonenpumpenhemmer zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux. Die einzigartige „lila Pille“ wurde erfolgreich zur Etablierung einer wiedererkennbaren Produktmarke eingesetzt, was ohne die einzigartige lila Farbe der Kapselhülle und den Aufdruck der goldenen Streifen und des Namens auf der Kapselhülle nicht möglich gewesen wäre (siehe Abb. 27.3). Außerdem ist die Farbe das Merkmal eines Medikaments, an das man sich am besten erinnert, und wichtig für die Akzeptanz bei den Patienten. So würde man zum Beispiel ein Antidepressivum nicht schwarz oder ein Schlafmittel sunrise gelb und rot färben wollen. Dies ist ein Bereich, in dem Kapseln leicht eine breite Palette von Verbrauchergeschmäckern und -präferenzen berücksichtigen können, um eine elegante Darreichungsform zu schaffen, die für die Patienten ansprechend ist.
Abbildung 27.3. Vielfalt der Kapselhülle mit Aufdruck und Farben.
Trotz vieler Vorteile haben Kapseln auch einige wichtige Nachteile. Wie bei allen oralen Verabreichungssystemen setzt die Kapsel das Arzneimittel dem Magen-Darm-Trakt und der Magen-Darm-Trakt dem Arzneimittel aus. So können einige Arzneimittel, wenn sie in den Magen-Darm-Trakt gelangen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall verursachen. Andere Arzneimittel wie Eisen in pränatalen Nahrungsergänzungsmitteln und Fischölkapseln haben einen unangenehmen „Aufstoßeffekt“, der die Compliance der Patienten verringert. Darüber hinaus eignen sich einige Arzneimittel, die im Magen-Darm-Trakt leicht abgebaut werden – entweder durch die Magensäure oder durch den enzymatischen Abbau im Magen und Dünndarm – nicht für die Einnahme von Kapseln. Außerdem ist die maximale Wirkdauer bei Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung auf die Transitzeit im Magen-Darm-Trakt beschränkt.
Zu den einzigartigen Nachteilen von Kapseln gehören Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel, den Hilfsstoffen und der Kapselhülle. Hydroskopische Stoffe können die Kapselhülle austrocknen und spröde werden lassen. Eine typische Kapselhülle hat einen Wassergehalt zwischen 12 und 16 %, und wenn der Wassergehalt viel niedriger ist, kann die Hülle bei normaler Handhabung brechen. Umgekehrt können die Kapselhüllen Wasser aus der Umgebung aufnehmen und aufgrund von zu viel Wasser Probleme mit der Medikamentenstabilität entwickeln, und die Kapselhülle kann klebrig werden. Ein weiterer Nachteil von Gelatinekapselhüllen ist, dass man sicherstellen muss, dass die Hüllen aus einer BSE-freien Quelle hergestellt werden. Außerdem werden Kapseln mit viel weniger Kraft hergestellt als Tabletten, so dass bei hochdosierten, sperrigen Stoffen wie pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln die Darreichungsform viel größer ausfällt, während Patienten kleinere Darreichungsformen bevorzugen. Die Herstellung von Tabletten ist weniger kostspielig, da man die Kapselhüllen nicht kaufen muss, und Tabletten haben eine höhere Produktionsrate, was die Investitionskosten reduziert. Meiner Erfahrung nach sind Kapselabfüllmaschinen komplexer als Tablettenpressen und benötigen aufgrund der vielen beweglichen Teile mehr Zeit für die Einrichtung, den Abbau und die Reinigungsvalidierung. Bei der Umstellung von einer Kapselgröße auf eine andere müssen Sie die Dosierscheibe, die Stopfstifte oder den Dosierer und alle Buchsen, die mit dem Trennen der Kapselhülle zu tun haben, ersetzen. Die Umstellung von einer Größe auf eine andere kann viele Stunden in Anspruch nehmen.