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Kynomolgus-Affen (Macaca fascicularis)

Kynomolgus-Affen sind heute die am häufigsten importierten Affen (Mullen, 2006) und werden in großem Umfang in der biomedizinischen Forschung und bei der pharmazeutischen Prüfung neuer Arzneimittelkandidaten für Diabetesbehandlungen eingesetzt. Erste Fallberichte über Diabetes bei Cynomolgus-Affen stammen aus den 1980er Jahren (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988) und wurden in den 1990er Jahren genauer beschrieben (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). Diabetische Cynomolgus-Affen haben erhöhte Nüchternglukosekonzentrationen, eine erhöhte Glykierung (Fruktosamin und HbA1c) und bei Glukosebelastung eine verzögerte Glukose-Clearance (Wagner et al., 1996b), wie in Abbildung 14.1 und Tabelle 14.2 dargestellt ist. Die Mittelwerte für normale Nüchternglukosekonzentrationen von Cynomolgus-Affen, die eine Futterdiät zu sich nehmen, liegen zwischen 55 und 62 mg/dl (Tabellen 14.1 und 14.2). Die Nüchternglukose- und Fruktosaminkonzentrationen steigen leicht an, wenn die Tiere eine atherogene Diät zu sich nehmen, ebenso wie die Cholesterinkonzentrationen im Plasma (Tabelle 14.1; Cefalu et al., 1993).

Ungefähr 30 % der Affen, die älter als 15 Jahre sind, haben eine basale Hyperinsulinämie und/oder eine postprandiale Hyperinsulinämie (Wagner et al., 2001). Affen, die von IGT zu T2DM fortschreiten, sind anfangs hyperinsulinämisch und mit der Zeit sinken die Insulinspiegel. Die Affen sind in der Regel fettleibig, mit Körpergewichten und Body-Mass-Indizes außerhalb der 95 %-Konfidenzintervalle; mit der Verschlechterung des glykämischen Profils verlieren sie jedoch häufig an Körpergewicht (Wagner et al., 1996b). Wie bereits beschrieben (Wagner et al., 1996b), sind Affen mit T2DM mehrere Jahre lang hyperglykämisch und hypertriglyceridämisch, aber nicht ketotisch, bevor sie klinische Maßnahmen benötigen. Während Diätbeschränkungen und orale Mittel für eine gewisse Zeit nützliche Therapien sind, sind häufig exogene Insulininjektionen erforderlich. T2DM-Affen können sehr insulinresistent werden, wobei die Insulindosen von 7 bis über 300 U täglich (etwa 9 U/kg Körpergewicht/Tag) reichen. Je länger die Affen mit Insulin behandelt werden, desto mehr Gewicht nehmen sie zu (aufgrund der anabolen Wirkungen des Insulins) und werden zunehmend insulinresistent und fettleibig.

T1DM wurde bei Cynomolgus-Affen festgestellt (Wagner et al., 2001). Diese Affen sind nicht fettleibig und benötigen täglich exogenes Insulin, um die Hyperglykämie zu kontrollieren und eine Ketose zu verhindern. T1DM-Affen sind nicht so insulinresistent wie T2DM-Affen, und die Dosis an exogenem Insulin liegt zwischen 6 und 26 U täglich (etwa 2 U/kg Körpergewicht/Tag). Glykämische und Lipid- und Lipoprotein-Messungen wurden bei einer Gruppe von T2DM- und T1DM-Affen im Vergleich zu altersgleichen, nicht-diabetischen Affen verglichen, die alle die gleiche Futterdiät erhielten (Wagner et al., 2001). T1DM- und T2DM-Affen hatten ähnlich erhöhte Nüchternblutzuckerwerte (187 ± 8 bzw. 174 ± 39 mg/dl) im Vergleich zu den Kontrollen (68 ± 4 mg/dl). Die HbA1c-Werte waren jedoch bei T1DM-Affen viel höher (17 ± 0,2 %) als bei T2DM-Affen (9 ± 1 %), und beide waren höher als bei Nicht-Diabetikern (4 ± 0,3 %). Dies könnte auf eine verbleibende endogene Insulinproduktion der Inselzellen von Affen mit T2DM zurückzuführen sein, die eine gewisse glykämische Kontrolle gewährleistet, wenn die exogenen Insulindosen erschöpft sind. Möglicherweise ist dies auch auf die höhere postprandiale Glykämie bei T1DM aufgrund der fehlenden Insulinsekretion nach den Mahlzeiten zurückzuführen. Im Gegensatz dazu waren die Gesamtplasmacholesterinkonzentrationen bei Affen mit T2DM höher als bei Affen mit T1DM und nicht-diabetischen Affen. Die erhöhten Gesamtcholesterinkonzentrationen bei T2DM-Affen waren auf höhere VLDL-Cholesterinkonzentrationen zurückzuführen, wobei es bei den LDL-Cholesterinkonzentrationen keine Unterschiede zwischen den Gruppen gab. Der Anstieg der triglyceridreichen VLDL-Partikel steht im Einklang mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride bei T2DM-Affen (354 ± 121 mg/dl) im Vergleich zu T1DM-Affen (125 ± 24 mg/dl) und altersgleichen Kontrollaffen (85 ± 13 mg/dl).

Ohne eine longitudinale Bewertung von deskriptiven Daten (Körpergewicht, Alter usw.) oder klinischen Daten (Vorhandensein von Hyperinsulinämie, längeren Perioden von Hyperglykämie und Hypertriglyzeridämie ohne Ketose) ist es schwierig, T1DM von fortgeschritteneren Fällen von T2DM bei Affen zu unterscheiden. Anti-Inselzellen-Antikörper wurden bei T2DM-Affen nicht gefunden (Wagner et al., 1996b) und können bei T1DM-Affen vorhanden sein; diese Antikörper werden jedoch oft nur in den frühen Stadien der Zerstörung der Inselzellen gefunden (Riley und Maclaren, 1991).

STZ-DM kann zu einem insulinabhängigen Zustand ähnlich dem T1DM führen. Bei nicht-hyperglykämischen Affen kommt es während IVGTTs trotz relativ normaler Nüchternglukosekonzentrationen zu einem gestörten Glukoseabbau und einer verminderten Insulinantwort (Litwak et al., 1998a). Abhängig von der Dosis, der Anzahl der Injektionen und einigen unbekannten Faktoren, die die Anfälligkeit bestimmen, benötigen die Affen also möglicherweise unterschiedliche Mengen an exogenem Insulin. Im Allgemeinen sind STZ-DM-Affen nicht insulinresistent, und die Insulindosen in einer Studie reichten von 4 bis 48 U täglich (etwa 1,0-5,0 U/kg Körpergewicht/Tag) (Litwak et al., 1998a).

Wenn IVGTTs bei STZ-DM-Affen vor der Induktion und bei 31 älteren Affen (>15 Jahre), die altersmäßig mit T2DM-Affen übereinstimmten, durchgeführt wurden (Wagner et al., 2001), hatten alle diabetischen Affen eine verringerte Rate des Glukoseabbaus (Kglc < 1,4) im Vergleich zu nicht-diabetischen Affen (Kglc > 2,7). Aufgrund der verringerten Clearance-Rate war die AUC von Glukose bei allen Arten von diabetischen Affen erhöht. Die Insulin-AUC variierte jedoch mit den verschiedenen Arten und Stadien des T2DM (siehe auch Abbildung 14.1 und Tabelle 14.2). T1DM-Affen zeigten die geringste Insulinreaktion auf die Glukosebelastung, gefolgt von STZ-DM-Affen (was mit der STZ-Dosis variiert und zu einer vollständigen Zerstörung der Betazellen führen kann). T2DM-Affen hatten im Durchschnitt relativ normale Insulin-AUCs, aber die Werte wurden bei zwei verschiedenen Reaktionen gemittelt. Bei Affen mit basaler Hyperinsulinämie war die Insulinsekretion als Reaktion auf die Glukosebelastung abgeschwächt, wobei die Insulin-AUC in etwa der von Nicht-Diabetikern entsprach. Diejenigen mit niedrigen oder normalen Basalinsulinspiegeln reagierten ebenfalls kaum auf die Insulinherausforderung, was zu einer reduzierten AUC führte, vergleichbar mit T1DM-Affen (Wagner et al., 2001). Bei den nicht-diabetischen Tieren hatten jüngere Tiere niedrigere Insulin-AUCs als ältere Affen, was auf eine geringere Insulinresistenz hindeutet (Wagner et al., 2001).