Die echten Plazentatiere (die Kronengruppe, zu der alle modernen Plazentatiere gehören) entwickelten sich aus den Mitgliedern der Stammgruppe der Eutheria, die mindestens seit der mittleren Jurazeit, etwa 170 MYA, existierten. Diese frühen Eutheria waren kleine, nachtaktive Insektenfresser, die sich an das Leben in Bäumen angepasst hatten.
Die echten Plazentatiere könnten in der späten Kreidezeit um 90 MYA entstanden sein, aber die frühesten unbestrittenen Fossilien stammen aus dem frühen Paläozän, 66 MYA, nach dem Aussterbeereignis Kreidezeit-Paläogen. Die Art Protungulatum donnae galt als Stammlunge, die einen Meter oberhalb der Kreide-Paleogen-Grenze in der geologischen Schicht gefunden wurde, die das Kreide-Paleogen-Aussterbeereignis markiert, und Purgatorius, der früher als Stammprimat angesehen wurde, taucht erst 300.000 Jahre nach der K-Pg-Grenze auf; beide Arten werden heute jedoch als nicht-plazentare Eutherier angesehen. Das rasche Auftreten der Plazentatiere nach dem Massenaussterben am Ende der Kreidezeit deutet darauf hin, dass die Gruppe bereits in der späten Kreidezeit entstanden ist und eine erste Diversifizierung durchlaufen hat, wie es die molekularen Uhren nahelegen. Die Linien, die zu Xenarthra und Afrotheria führten, entstanden wahrscheinlich um 90 MYA, und Boreoeutheria durchlief eine erste Diversifizierung um 70-80 MYA, aus der die Linien hervorgingen, die schließlich zu den modernen Primaten, Nagetieren, Insektenfressern, Paarhufern und Fleischfressern führten.
Die modernen Mitglieder der Plazentaordnungen entstanden jedoch im Paläogen um 66 bis 23 MYA, nach dem Aussterbeereignis Kreidezeit-Paläogen. Die Entwicklung von Kronenordnungen wie den modernen Primaten, Nagetieren und Fleischfressern scheint Teil einer adaptiven Radiation zu sein, die stattfand, als sich Säugetiere schnell entwickelten, um ökologische Nischen zu nutzen, die frei wurden, als die meisten Dinosaurier und andere Tiere nach dem Chicxulub-Asteroideneinschlag verschwanden. Als sie neue Nischen besetzten, nahmen die Säugetiere rasch an Körpergröße zu und begannen, die Nischen der großen Pflanzen- und Fleischfresser zu übernehmen, die durch die Dezimierung der Dinosaurier frei geworden waren. Säugetiere nutzten auch Nischen, die die Dinosaurier nie betreten hatten: Fledermäuse beispielsweise entwickelten Flug- und Echoortung, was sie zu äußerst effektiven nächtlichen Insektenfressern machte, und Wale besiedelten zunächst Süßwasserseen und -flüsse und zogen dann in die Ozeane. In der Zwischenzeit entwickelten die Primaten spezialisierte Greifhände und -füße, die es ihnen ermöglichten, Zweige zu greifen, und große Augen mit schärferem Sehvermögen, die es ihnen ermöglichten, im Dunkeln auf Nahrungssuche zu gehen.
Die Evolution der Landtiere verlief auf den verschiedenen Kontinenten unterschiedlich, da sie große Gewässer nicht leicht überqueren können. Eine Ausnahme bilden kleinere Plazentatiere wie Nagetiere und Primaten, die Laurasia verließen und Afrika und dann Südamerika mit Hilfe von Flößen kolonisierten.
In Afrika durchlief die Afrotheria eine große adaptive Radiation, die zu Elefanten, Elefantenspitzmäusen, Tenrecs, Goldmaulwürfen, Erdferkeln und Seekühen führte. In Südamerika fand ein ähnliches Ereignis mit der Ausbreitung der Xenarthra statt, die zu den modernen Faultieren, Ameisenbären und Gürteltieren sowie zu den ausgestorbenen Bodenfaultieren und Glyptodonten führte. Die Ausbreitung in Laurasia wurde von den Boreoeutheria dominiert, zu denen Primaten und Nagetiere, Insektenfresser, Fleischfresser, Perissodactylus und Artiodactylus gehören. Diese Gruppen breiteten sich über einen einzigen Kontinent hinaus aus, als sich Landbrücken bildeten, die Afrika mit Eurasien und Südamerika mit Nordamerika verbanden.