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Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Vorhandensein von Magenmalignität

Bei Erwachsenen schliesst ein symptomatisches Ansprechen auf die Therapie mit ZEGERID das Vorhandensein einer Magenmalignität nicht aus. Bei erwachsenen Patienten, die nach Beendigung der Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer (PPI) ein suboptimales Ansprechen oder einen frühen symptomatischen Rückfall aufweisen, sind zusätzliche Nachuntersuchungen und diagnostische Tests in Betracht zu ziehen. Bei älteren Patienten sollte auch eine Endoskopie in Betracht gezogen werden.

Akute tubulointerstitielle Nephritis

Akute tubulointerstitielle Nephritis (TIN) wurde bei Patienten beobachtet, die PPI einnehmen, und kann zu jedem Zeitpunkt der PPI-Therapie auftreten. Die Patienten können sich mit unterschiedlichen Anzeichen und Symptomen vorstellen, von symptomatischen Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu unspezifischen Symptomen einer verminderten Nierenfunktion (z. B. Unwohlsein, Übelkeit und Appetitlosigkeit). In berichteten Fallserien wurde die Diagnose bei einigen Patienten nach einer Biopsie und bei Fehlen von extra-renalen Manifestationen (z. B. Fieber, Hautausschlag oder Arthralgie) gestellt. Setzen Sie ZEGERID ab und untersuchen Sie Patienten mit Verdacht auf akute TIN.

Natriumbicarbonat-Puffergehalt

Jede 20 mg und 40 mg ZEGERID-Kapsel enthält 1.100 mg (13 mEq) Natriumbicarbonat. Der Gesamtgehalt an Natrium in jeder Kapsel beträgt 304 mg.

Jede 20-mg- und 40-mg-Packung ZEGERID zur oralen Suspension enthält 1.680 mg (20 mEq) Natriumbicarbonat. Der Gesamtgehalt an Natrium in jeder Packung beträgt 460 mg.

Die chronische Verabreichung von Natriumbicarbonat mit Calcium oder Milch kann ein Milch-Alkali-Syndrom verursachen. Die chronische Einnahme von Natriumbicarbonat kann zu einer systemischen Alkalose führen, und eine erhöhte Natriumzufuhr kann Ödeme und Gewichtszunahme verursachen.

Der Natriumgehalt von ZEGERID-Produkten sollte bei der Verabreichung an Patienten berücksichtigt werden, die eine natriumarme Diät einhalten müssen oder bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz besteht.

Vermeiden Sie ZEGERID bei Patienten mit Bartter’s-Syndrom, Hypokaliämie, Hypokalzämie und Problemen mit dem Säure-Basen-Gleichgewicht.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö

Veröffentlichte Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass eine PPI-Therapie wie ZEGERID mit einem erhöhten Risiko für Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö verbunden sein kann, insbesondere bei hospitalisierten Patienten. Diese Diagnose sollte bei Durchfall, der sich nicht bessert, in Betracht gezogen werden.

Die Patienten sollten die niedrigste Dosis und die kürzeste Dauer der PPI-Therapie anwenden, die für die zu behandelnde Erkrankung geeignet ist.

Knochenbrüche

Verschiedene veröffentlichte Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass die Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) mit einem erhöhten Risiko für osteoporosebedingte Frakturen der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule verbunden sein kann. Das Frakturrisiko war bei Patienten erhöht, die eine hochdosierte, d. h. mehrfach täglich verabreichte, und langfristige PPI-Therapie (ein Jahr oder länger) erhielten. Die Patienten sollten die niedrigste Dosis und die kürzeste Dauer der PPI-Therapie anwenden, die für die zu behandelnde Erkrankung geeignet ist. Patienten, bei denen ein Risiko für osteoporosebedingte Frakturen besteht, sollten gemäß den etablierten Behandlungsrichtlinien behandelt werden.

Kutaner und systemischer Lupus erythematodes

Kutaner Lupus erythematodes (CLE) und systemischer Lupus erythematodes (SLE) wurden bei Patienten berichtet, die PPIs, einschließlich Omeprazol, einnahmen. Diese Ereignisse traten sowohl als Neuausbruch als auch als Verschlimmerung einer bestehenden Autoimmunerkrankung auf. Bei der Mehrzahl der PPI-induzierten Lupus erythematodes-Fälle handelte es sich um CLE.

Die häufigste Form von CLE, über die bei mit PPIs behandelten Patienten berichtet wurde, war der subakute CLE (SCLE) und trat innerhalb von Wochen bis Jahren nach einer kontinuierlichen Arzneimitteltherapie bei Patienten vom Säugling bis zum älteren Menschen auf. Im Allgemeinen wurden histologische Befunde ohne Organbeteiligung beobachtet.

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) wird bei Patienten, die PPI erhalten, seltener als CLE berichtet. Der PPI-assoziierte SLE ist in der Regel milder als der nicht medikamenteninduzierte SLE. Der Ausbruch von SLE trat in der Regel innerhalb von Tagen bis Jahren nach Beginn der Behandlung bei Patienten auf, die von jungen Erwachsenen bis zu älteren Menschen reichten. Die Mehrzahl der Patienten zeigte einen Hautausschlag; es wurde jedoch auch über Arthralgien und Zytopenien berichtet.

Vermeiden Sie die Verabreichung von PPIs länger als medizinisch angezeigt. Wenn bei Patienten, die ZEGERID erhalten, Anzeichen oder Symptome auftreten, die mit CLE oder SLE übereinstimmen, muss das Medikament abgesetzt und der Patient zur Beurteilung an einen entsprechenden Spezialisten überwiesen werden. Bei den meisten Patienten bessert sich die Situation nach Absetzen des PPI allein innerhalb von 4 bis 12 Wochen. Serologische Tests (z.B. ANA) können positiv sein und erhöhte serologische Testergebnisse können länger dauern als klinische Manifestationen.

Wechselwirkungen mit Clopidogrel

Die gleichzeitige Anwendung von ZEGERID mit Clopidogrel ist zu vermeiden. Clopidogrel ist ein Prodrug. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Clopidogrel ist ausschließlich auf einen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Der Metabolismus von Clopidogrel zu seinem aktiven Metaboliten kann durch die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten wie Omeprazol, die die CYP2C19-Aktivität beeinträchtigen, beeinträchtigt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit 80 mg Omeprazol verringert die pharmakologische Aktivität von Clopidogrel, selbst wenn es im Abstand von 12 Stunden verabreicht wird. Bei der Anwendung von ZEGERID sollte eine alternative Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie in Betracht gezogen werden.

Cyanocobalamin (Vitamin B-12)-Mangel

Die tägliche Behandlung mit säuresuppressiven Arzneimitteln über einen langen Zeitraum (z.B. länger als 3 Jahre) kann zu einer Malabsorption von Cyanocobalamin (Vitamin B-12) führen, die durch Hypo- oder Achlorhydrie verursacht wird. Seltene Berichte über Cyanocobalamin-Mangel, der unter einer säuresuppressiven Therapie auftritt, sind in der Literatur zu finden. Diese Diagnose sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei Patienten, die mit ZEGERID behandelt werden, klinische Symptome beobachtet werden, die mit einem Cyanocobalamin-Mangel übereinstimmen.

Hypomagnesiämie

Hypomagnesiämie, symptomatisch und asymptomatisch, wurde selten bei Patienten berichtet, die mindestens drei Monate lang mit PPIs behandelt wurden, in den meisten Fällen nach einem Jahr der Therapie. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gehören Tetanie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Bei den meisten Patienten erforderte die Behandlung der Hypomagnesiämie eine Magnesiumsubstitution und das Absetzen des PPI.

Bei Patienten, bei denen eine längere Behandlung zu erwarten ist oder die PPIs zusammen mit Medikamenten wie Digoxin oder Arzneimitteln einnehmen, die eine Hypomagnesiämie verursachen können (z. B.,

Interaktion mit Johanniskraut oder Rifampin

Medikamente, die CYP2C19 oder CYP3A4 induzieren (wie Johanniskraut oder Rifampin), können die Omeprazol-Konzentrationen erheblich verringern. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von ZEGERID mit Johanniskraut oder Rifampin.

Wechselwirkungen mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren

Die Chromogranin A (CgA)-Spiegel im Serum steigen sekundär zur medikamenteninduzierten Abnahme der Magensäure. Der erhöhte CgA-Spiegel kann zu falsch positiven Ergebnissen bei diagnostischen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren führen. Die behandelnden Ärzte sollten die Behandlung mit ZEGERID vorübergehend für mindestens 14 Tage unterbrechen, bevor sie den CgA-Spiegel bestimmen, und eine Wiederholung des Tests in Betracht ziehen, wenn der anfängliche CgA-Spiegel hoch ist. Wenn Serientests durchgeführt werden (z. B. zur Überwachung), sollte das gleiche kommerzielle Labor für die Tests verwendet werden, da die Referenzbereiche zwischen den Tests variieren können.

Interaktion mit Methotrexat

Die Literatur legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von PPIs mit Methotrexat (vor allem bei hohen Dosen) die Serumspiegel von Methotrexat und/oder dessen Metaboliten erhöhen und verlängern kann, was möglicherweise zu Methotrexat-Toxizitäten führt. Bei hochdosierter Verabreichung von Methotrexat kann bei einigen Patienten ein vorübergehendes Absetzen des PPI erwogen werden.

Fundusdrüsenpolypen

Die Einnahme von PPI ist mit einem erhöhten Risiko für Fundusdrüsenpolypen verbunden, das bei langfristiger Einnahme, insbesondere nach einem Jahr, zunimmt. Die meisten PPI-Anwender, die Polypen der Fundusdrüse entwickelten, waren asymptomatisch, und Polypen der Fundusdrüse wurden zufällig bei der Endoskopie entdeckt. Verwenden Sie die kürzeste Dauer der PPI-Therapie, die für die zu behandelnde Erkrankung geeignet ist.

Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation (Medication Guide) zu lesen.

Akute tubulointerstitielle Nephritis

Raten Sie dem Patienten, sofort seinen medizinischen Betreuer anzurufen, wenn Anzeichen und/oder Symptome auftreten, die mit einer akuten tubulointerstitiellen Nephritis verbunden sind.

Natriumbicarbonat-Puffergehalt

Informieren Sie Patienten, die eine natriumarme Diät einhalten müssen, oder Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz besteht, über den Natriumgehalt von ZEGERID Kapseln (304 mg pro Kapsel) und ZEGERID zur oralen Suspension (460 mg pro Packung).

Beraten Sie die Patienten, dass:

• der chronische Gebrauch von Bicarbonat mit Kalzium oder Milch das Milch-Alkali-Syndrom verursachen kann
• der chronische Gebrauch von Natriumbicarbonat eine systemische Alkalose verursachen kann
• eine erhöhte Natriumzufuhr zu Schwellungen und Gewichtszunahme führen kann.

Wenn eines dieser Symptome auftritt, weisen Sie die Patienten an, ihren medizinischen Betreuer zu kontaktieren.

Clostridium-Difficile-assoziierte Diarrhöe

Raten Sie dem Patienten, bei Durchfall, der sich nicht bessert, sofort seinen medizinischen Betreuer anzurufen.

Knochenfraktur

Raten Sie dem Patienten, alle Frakturen, insbesondere der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule, seinem medizinischen Betreuer zu melden.

Kutaner und systemischer Lupus erythematodes

Raten Sie dem Patienten, bei neuen oder sich verschlimmernden Symptomen im Zusammenhang mit kutanem oder systemischem Lupus erythematodes sofort seinen medizinischen Betreuer aufzusuchen.

Cyanocobalamin (Vitamin B-12)-Mangel

Raten Sie dem Patienten, alle klinischen Symptome, die mit einem Cyanocobalamin-Mangel in Verbindung gebracht werden können, seinem medizinischen Betreuer mitzuteilen, wenn er ZEGERID länger als 3 Jahre erhalten hat.

Hypomagnesiämie

Raten Sie dem Patienten, seinem medizinischen Betreuer alle klinischen Symptome zu melden, die mit Hypomagnesiämie in Verbindung gebracht werden können, wenn er ZEGERID seit mindestens 3 Monaten einnimmt.

Arzneimittelwechselwirkungen

Raten Sie den Patienten, ihren medizinischen Betreuer zu informieren, wenn sie eine Behandlung mit Rilpivirin-haltigen Produkten, Clopidogrel, Johanniskraut oder Rifampin beginnen oder wenn sie hochdosiertes Methotrexat einnehmen.

Verabreichung

Informieren Sie die Patienten, dass:

• Zwei Packungen mit 20 mg ZEGERID zur oralen Suspension sind nicht mit einer Packung mit 40 mg ZEGERID zur oralen Suspension austauschbar.
• Zwei 20 mg ZEGERID-Kapseln sind nicht austauschbar mit einer 40 mg ZEGERID-Kapsel.

Verabreichung von ZEGERID-Kapseln

• Weisen Sie die Patienten an, ZEGERID-Kapseln unzerkaut mit Wasser zu schlucken. Öffnen Sie die Kapsel nicht und verabreichen Sie sie nicht mit anderen Flüssigkeiten als Wasser.
• Weisen Sie die Patienten an, ZEGERID-Kapseln mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit auf nüchternen Magen einzunehmen.

Verabreichung von ZEGERID als Suspension zum Einnehmen

• Beraten Sie die Patienten, dass ZEGERID als Suspension zum Einnehmen mit Wasser gemischt und oral oder über eine nasogastrale (NG)/orogastrale (OG) Sonde verabreicht werden soll, wie in der Gebrauchsinformation beschrieben.
• Weisen Sie die Patienten an, die enterale Ernährung etwa 3 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung von ZEGERID als Suspension zum Einnehmen auszusetzen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

In zwei 24-monatigen Karzinogenitätsstudien an Ratten wurde Omeprazol in Tagesdosen von 1,7, 3,4, 13,8, 44 und 140,8 mg/kg/Tag (etwa das 0,4 bis 34.Das 0,4- bis 34-fache der menschlichen Dosis von 40 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche, führte sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten dosisabhängig zur Bildung von Magenkarzinoiden aus ECL-Zellen; bei weiblichen Ratten, die höhere Omeprazol-Blutspiegel aufwiesen, trat dieser Effekt deutlich häufiger auf. Bei der unbehandelten Ratte treten Magenkarzinoide nur selten auf. Darüber hinaus wurde in allen behandelten Gruppen beider Geschlechter eine Hyperplasie der ECL-Zellen festgestellt. In einer dieser Studien wurden weibliche Ratten ein Jahr lang mit 13,8 mg Omeprazol/kg/Tag (etwa das 3,36-fache der menschlichen Dosis von 40 mg/Tag auf Basis der Körperoberfläche) behandelt und anschließend ein weiteres Jahr lang ohne das Medikament beobachtet. Bei diesen Ratten wurden keine Karzinoide festgestellt. Nach einem Jahr wurde eine erhöhte Inzidenz von behandlungsbedingter ECL-Zellhyperplasie beobachtet (94 % unter Behandlung gegenüber 10 % in der Kontrollgruppe). Im zweiten Jahr war der Unterschied zwischen den behandelten Ratten und den Kontrolltieren viel geringer (46 % gegenüber 26 %), aber die behandelte Gruppe wies immer noch mehr Hyperplasie auf. Ein Adenokarzinom des Magens wurde bei einer Ratte (2 %) festgestellt. Bei männlichen oder weiblichen Ratten, die zwei Jahre lang behandelt wurden, wurde kein ähnlicher Tumor festgestellt. Bei diesem Rattenstamm wurde in der Vergangenheit kein ähnlicher Tumor festgestellt, aber ein Befund mit nur einem Tumor ist schwer zu interpretieren. In einer 52-wöchigen Toxizitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurden bei einer kleinen Anzahl männlicher Tiere, die Omeprazol in Dosen von 0,4, 2 und 16 mg/kg/Tag erhielten (etwa das 0,1- bis 3,9-fache der menschlichen Dosis von 40 mg/Tag auf Basis der Körperoberfläche), Astrozytome im Gehirn festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden in dieser Studie keine Astrozytome beobachtet. In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurden bei der hohen Dosis von 140,8 mg/kg/Tag (etwa das 34-fache der menschlichen Dosis von 40 mg/Tag auf Basis der Körperoberfläche) bei männlichen und weiblichen Tieren keine Astrozytome festgestellt. Eine 78-wöchige Studie zur Karzinogenität von Omeprazol an Mäusen zeigte kein erhöhtes Auftreten von Tumoren, aber die Studie war nicht schlüssig. Eine 26-wöchige Studie zur Karzinogenität von p53 (+/-) transgenen Mäusen war nicht positiv.

Omeprazol war positiv für klastogene Effekte in einem In-vitro-Assay zur Chromosomenaberration menschlicher Lymphozyten, in einem von zwei In-vivo-Maus-Mikronukleustests und in einem In-vivo-Assay zur Chromosomenaberration von Knochenmarkzellen. Omeprazol war negativ im In-vitro-Ames-Test, in einem In-vitro-Maus-Lymphomzellen-Vorwärtsmutationstest und in einem In-vivo-Rattenleber-DNA-Schädigungstest.

In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Tieren ein dosisabhängiger signifikanter Anstieg von Magenkarzinoidtumoren und ECL-Zellhyperplasie beobachtet. Karzinoide Tumore wurden auch bei Ratten beobachtet, die einer Fundectomie oder einer Langzeitbehandlung mit anderen PPIs oder hochdosierten H2-Rezeptor-Antagonisten unterzogen wurden.

Omeprazol in oralen Dosen bis zu 138 mg/kg/Tag (etwa das 33.6-fache der menschlichen Dosis von 40 mg/Tag auf der Basis der Körperoberfläche) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit bei Ratten.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit ZEGERID bei schwangeren Frauen. ZEGERID enthält Omeprazol und Natriumbicarbonat.

Omeprazol

Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit Omeprazol bei schwangeren Frauen. Die verfügbaren epidemiologischen Daten zeigen kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kongenitale Missbildungen oder andere nachteilige Schwangerschaftsfolgen bei der Anwendung von Omeprazol im ersten Trimester. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben eine dosisabhängige Embryo-Letalität bei Omeprazol-Dosen, die etwa das 3,4- bis 34-fache einer oralen Humandosis von 40 mg betrugen (bezogen auf die Körperoberfläche einer 60 kg schweren Person).

Teratogenität wurde in tierexperimentellen Reproduktionsstudien bei der Verabreichung von oralem Esomeprazol (einem Enantiomer von Omeprazol) Magnesium an Ratten und Kaninchen während der Organogenese mit Dosen beobachtet, die etwa dem 68-fachen bzw. 42-fachen einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol (bezogen auf die Körperoberfläche eines 60 kg schweren Menschen) entsprachen. Veränderungen der Knochenmorphologie wurden bei den Nachkommen von Ratten beobachtet, die während des größten Teils der Trächtigkeit und der Laktation mit Dosen behandelt wurden, die etwa dem 34-fachen einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol entsprachen oder darüber lagen. Wenn die mütterliche Verabreichung nur auf die Trächtigkeit beschränkt war, gab es in keinem Alter Auswirkungen auf die Knochenphysenmorphologie der Nachkommen (siehe Daten).

Natriumbicarbonat

Die verfügbaren Daten über die Verwendung von Natriumbicarbonat bei schwangeren Frauen sind unzureichend, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu erkennen. Veröffentlichte Tierstudien berichten, dass Natriumbicarbonat, das Ratten, Mäusen oder Kaninchen während der Schwangerschaft verabreicht wurde, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung der Nachkommen hatte.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist unbekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere nachteilige Folgen. In der amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Humandaten

Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit ZEGERID bei schwangeren Frauen. In vier veröffentlichten epidemiologischen Studien wurde die Häufigkeit angeborener Anomalien bei Kindern von Frauen, die während der Schwangerschaft Omeprazol einnahmen, mit der Häufigkeit von Anomalien bei Kindern von Frauen, die H2-Rezeptor-Antagonisten ausgesetzt waren, oder anderen Kontrollen verglichen.

Eine bevölkerungsbezogene retrospektive epidemiologische Kohortenstudie aus dem schwedischen medizinischen Geburtenregister, die etwa 99 % der Schwangerschaften von 1995-99 abdeckte, berichtete über 955 Säuglinge (824, die während des ersten Trimesters exponiert waren, davon 39 über das erste Trimester hinaus, und 131, die nach dem ersten Trimester exponiert waren), deren Mütter während der Schwangerschaft Omeprazol verwendeten. Die Anzahl der Kinder, die in utero gegenüber Omeprazol exponiert waren und bei denen es zu Fehlbildungen, niedrigem Geburtsgewicht, niedrigem Apgar-Score oder Krankenhausaufenthalten kam, entsprach in etwa der in dieser Population beobachteten Anzahl. Die Zahl der Säuglinge mit Ventrikelseptumdefekten und die Zahl der Totgeburten war bei den Omeprazol-exponierten Säuglingen etwas höher als die erwartete Zahl in dieser Population.

Eine bevölkerungsbezogene retrospektive Kohortenstudie, die alle Lebendgeburten in Dänemark von 1996-2009 erfasste, berichtete über 1.800 Lebendgeburten, deren Mütter im ersten Trimester der Schwangerschaft Omeprazol einnahmen, und 837.317 Lebendgeburten, deren Mütter keine PPI einnahmen. Die Gesamtrate von Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Omeprazol-Exposition im ersten Trimester betrug 2,9 % und 2,6 % bei Kindern von Müttern, die im ersten Trimester keinem PPI ausgesetzt waren.

Eine retrospektive Kohortenstudie berichtete über 689 schwangere Frauen, die im ersten Trimester entweder H2-Blockern oder Omeprazol ausgesetzt waren (134 waren Omeprazol ausgesetzt), und 1.572 schwangere Frauen, die im ersten Trimester keinem der beiden Wirkstoffe ausgesetzt waren. Die Gesamtmissbildungsrate bei Nachkommen von Müttern, die im ersten Trimester gegenüber Omeprazol oder einem H2-Blocker exponiert oder nicht exponiert waren, betrug 3,6 %, 5,5 % bzw. 4,1 %.

Eine kleine prospektive Beobachtungskohortenstudie verfolgte 113 Frauen, die während der Schwangerschaft gegenüber Omeprazol exponiert waren (89 % Exposition im ersten Trimester). Die gemeldete Rate an schwerwiegenden kongenitalen Fehlbildungen betrug 4 % in der Omeprazol-Gruppe, 2 % in den Kontrollen, die keinen Teratogenen ausgesetzt waren, und 2,8 % in den krankheitsfreien Kontrollen. Die Raten von Spontan- und Wunschaborten, Frühgeburten, Gestationsalter bei der Entbindung und das mittlere Geburtsgewicht waren in den Gruppen ähnlich.

In mehreren Studien wurden keine offensichtlichen nachteiligen kurzfristigen Auswirkungen auf den Säugling berichtet, wenn eine orale oder intravenöse Einzeldosis Omeprazol an über 200 schwangere Frauen als Prämedikation für einen Kaiserschnitt unter Vollnarkose verabreicht wurde.

Daten zu Tieren

Omeprazol

Reproduktionsstudien, die mit Omeprazol bei Ratten in oralen Dosen bis zu 138 mg/kg/Tag (etwa das 34-fache einer oralen Humandosis von 40 mg auf der Basis der Körperoberfläche) und bei Kaninchen in Dosen bis zu 69.1 mg/kg/Tag (etwa das 34-fache einer oralen Humandosis von 40 mg auf der Basis der Körperoberfläche) während der Organogenese ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Omeprazol. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von Omeprazol in einem Dosisbereich von 6,9 bis 69,1 mg/kg/Tag (etwa das 3,4- bis 34-fache einer oralen Humandosis von 40 mg auf Basis der Körperoberfläche) während der Organogenese zu einem dosisabhängigen Anstieg der Embryo-Letalität, fetalen Resorptionen und Schwangerschaftsunterbrechungen. Bei Ratten wurden dosisabhängige embryonale/fetale Toxizität und postnatale Entwicklungstoxizität bei Nachkommen von Eltern beobachtet, die mit Omeprazol in einer Dosis von 13,8 bis 138 mg/kg/Tag (etwa das 3.Die Daten stammen von Eltern, die mit Omeprazol in einer Dosis von 13,8 bis 138 mg/kg/Tag (etwa das 3,4- bis 34-fache einer oralen Humandosis von 40 mg auf der Basis der Körperoberfläche) vor der Paarung und während der Stillzeit behandelt wurden.

Esomeprazol

Die nachstehend beschriebenen Daten stammen aus Studien mit Esomeprazol, einem Enantiomer von Omeprazol. Die Multiplikatoren der Dosis vom Tier zum Menschen basieren auf der Annahme einer gleichen systemischen Exposition gegenüber Esomeprazol beim Menschen nach oraler Verabreichung von entweder 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol.

In Reproduktionsstudien mit Esomeprazol-Magnesium wurden bei Ratten bei oralen Dosen bis zu 280 mg/kg/Tag (etwa das 68-fache einer oralen Humandosis von 40 mg auf der Basis der Körperoberfläche) und bei Kaninchen bei oralen Dosen bis zu 86 mg/kg/Tag (etwa das 42-fache einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf der Basis der Körperoberfläche), die während der Organogenese verabreicht wurden, keine Auswirkungen auf die embryonal-fetale Entwicklung beobachtet.

Eine prä- und postnatale Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten mit zusätzlichen Endpunkten zur Bewertung der Knochenentwicklung wurde mit Esomeprazol-Magnesium in oralen Dosen von 14 bis 280 mg/kg/Tag (etwa das 3,4- bis 68-fache einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf der Basis der Körperoberfläche) durchgeführt. Das Überleben von Neugeborenen/frühen Nachgeborenen (von der Geburt bis zur Entwöhnung) war bei Dosen von 138 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 34-fache einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf der Basis der Körperoberfläche) verringert. Bei Dosen von 69 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 17-fache einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf Basis der Körperoberfläche) waren das Körpergewicht und die Körpergewichtszunahme reduziert und neurologische Verhaltensstörungen oder allgemeine Entwicklungsverzögerungen in der Zeit unmittelbar nach der Entwöhnung zu beobachten. Darüber hinaus wurden eine verringerte Länge, Breite und Dicke des Oberschenkelknochens, eine verringerte Dicke der tibialen Wachstumsplatte und eine minimale bis leichte Hypozellularität des Knochenmarks bei Esomeprazol-Magnesium-Dosen von 14 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 3,4-fache einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf Basis der Körperoberfläche) festgestellt. Physeale Dysplasie im Oberschenkelknochen wurde bei Nachkommen von Ratten beobachtet, die mit oralen Dosen von Esomeprazol-Magnesium in einer Dosierung von 138 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 34-fache einer oralen menschlichen Dosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden.

Wirkungen auf die mütterlichen Knochen wurden bei trächtigen und laktierenden Ratten in einer prä- und postnatalen Toxizitätsstudie beobachtet, wenn Esomeprazol-Magnesium in oralen Dosen von 14 bis 280 mg/kg/Tag verabreicht wurde (etwa das 3,4- bis 68-fache einer oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf Basis der Körperoberfläche). Bei Ratten, die vom 7. Trächtigkeitstag bis zur Entwöhnung am 21. postnatalen Tag behandelt wurden, wurde bei Esomeprazol-Magnesium-Dosen von 138 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 34-fache einer oralen Humandosis von 40 mg auf der Basis der Körperoberfläche) eine statistisch signifikante Abnahme des mütterlichen Femurgewichts von bis zu 14 % (im Vergleich zur Placebobehandlung) beobachtet.

Eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie an Ratten mit Esomeprazol-Strontium (unter Verwendung äquimolarer Dosen im Vergleich zur Esomeprazol-Magnesium-Studie) ergab ähnliche Ergebnisse bei Muttertieren und Welpen wie oben beschrieben.

Eine Folgestudie zur Entwicklungstoxizität an Ratten mit weiteren Zeitpunkten zur Bewertung der Knochenentwicklung der Welpen vom 2. postnatalen Tag bis zum Erwachsenenalter wurde mit Esomeprazol-Magnesium in oralen Dosen von 280 mg/kg/Tag (etwa das 68-fache einer oralen Humandosis von 40 mg auf Basis der Körperoberfläche) durchgeführt, wobei die Verabreichung von Esomeprazol entweder vom 7. oder 16. Wenn die mütterliche Verabreichung nur auf die Trächtigkeit beschränkt war, gab es bei den Nachkommen in keinem Alter Auswirkungen auf die Morphologie der Knochenphysen.

Stillzeit

Zusammenfassung der Risiken

Verfügbare Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass beide Bestandteile von ZEGERID, Omeprazol und Natriumbicarbonat, in der menschlichen Milch vorhanden sind. Es gibt keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Omeprazol oder Natriumbicarbonat auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an ZEGERID und möglichen unerwünschten Wirkungen von ZEGERID oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZEGERID wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Daten bei jugendlichen Tieren

Esomeprazol, ein Enantiomer von Omeprazol, verringerte in einer Toxizitätsstudie an jugendlichen Ratten das Körpergewicht, die Körpergewichtszunahme, das Gewicht der Oberschenkelknochen, die Länge der Oberschenkelknochen und das Gesamtwachstum bei oralen Dosen, die etwa das 34- bis 68-fache einer Tagesdosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol beim Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche, betragen. Die Vielfachen der Dosis vom Tier zum Menschen basieren auf der Annahme einer gleichen systemischen Exposition gegenüber Esomeprazol beim Menschen nach oraler Verabreichung von entweder 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol.

Eine 28-tägige Toxizitätsstudie mit einer 14-tägigen Erholungsphase wurde mit Esomeprazol-Magnesium in Dosen von 70 bis 280 mg/kg/Tag (etwa das 17- bis 68-fache einer täglichen oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf Basis der Körperoberfläche) an jugendlichen Ratten durchgeführt. Ein Anstieg der Zahl der Todesfälle bei der hohen Dosis von 280 mg/kg/Tag wurde beobachtet, als jungen Ratten Esomeprazol-Magnesium vom 7. bis zum 35. postnatalen Tag verabreicht wurde. Darüber hinaus führten Dosen von 140 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 34-fache einer täglichen oralen Humandosis von 40 mg Esomeprazol oder 40 mg Omeprazol auf der Basis der Körperoberfläche) zu behandlungsbedingten Abnahmen des Körpergewichts (um etwa 14 %) und der Körpergewichtszunahme, zu Abnahmen des Femurgewichts und der Femurlänge sowie zu einer Beeinträchtigung des Gesamtwachstums. Vergleichbare, oben beschriebene Ergebnisse wurden in dieser Studie auch mit einem anderen Esomeprazol-Salz, Esomeprazol-Strontium, bei äquimolaren Esomeprazol-Dosen beobachtet.

Geriatrische Anwendung

Omeprazol wurde in klinischen Studien in den USA und Europa an über 2.000 ältere Personen (≥65 Jahre) verabreicht. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Probanden festgestellt. In anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Probanden festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetische Studien mit gepuffertem Omeprazol haben gezeigt, dass die Eliminationsrate bei älteren Menschen etwas verringert und die Bioverfügbarkeit erhöht war. Die Plasma-Clearance von Omeprazol betrug 250 mL/min (etwa die Hälfte derjenigen von jungen Probanden). Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit betrug eine Stunde und war damit etwa doppelt so lang wie bei nicht-älteren, gesunden Probanden, die ZEGERID einnahmen. Bei älteren Menschen ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

Lungenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C) ist die Exposition gegenüber Omeprazol im Vergleich zu gesunden Probanden deutlich erhöht. Vermeiden Sie die Anwendung von ZEGERID bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen zur Aufrechterhaltung der Heilung einer erosiven Ösophagitis.

Asiatische Bevölkerung

In Studien an gesunden Probanden hatten Asiaten eine etwa vierfach höhere Exposition als Kaukasier. Die Anwendung von ZEGERID bei asiatischen Patienten zur Aufrechterhaltung der Heilung einer erosiven Ösophagitis ist zu vermeiden.