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Receptores y transportadores de neurotransmisores en la esquizofrenia

Una parte importante de los estudios realizados con tejido postmortem del SNC se ha dirigido a comprender el papel de los receptores y transportadores de neurotransmisores en la patología de la esquizofrenia. Esto se debe a que estos sitios son susceptibles de ser manipulados por agentes terapéuticos y, en muchos casos, son los sitios de acción de fármacos con probada actividad antipsicótica.1 Además, son principalmente las observaciones neurofarmacológicas que utilizan fármacos dirigidos a los receptores y transportadores de neurotransmisores las que han sustentado la formulación de hipótesis sobre la patología de la esquizofrenia.2 Estas hipótesis han implicado a los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico, colinérgico, glutamatérgico o del ácido gamma aminobutírico (GABA) en la patología de la esquizofrenia.

Estudios sobre los sistemas dopaminérgicos

Los descubrimientos de que los fármacos antipsicóticos son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina y de que los agonistas de los receptores de la dopamina pueden causar o exacerbar las psicosis han apuntalado la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia, que se mantiene desde hace tiempo.2 Esta hipótesis propone que las vías dopaminérgicas hiperactivas en el SNC son fundamentales para la patología de la enfermedad. Los trabajos recientes sobre los sistemas dopaminérgicos, utilizando tejido postmortem, se han centrado principalmente en los niveles de ARNm para los diferentes receptores de dopamina en la corteza de los sujetos con esquizofrenia. Así, un estudio informó de un aumento del ARNm para el receptor de dopamina D2longer en la corteza frontal de los sujetos con esquizofrenia.3 Este hallazgo, junto con el informe de un aumento del ARNm para el receptor de dopamina D4 en la corteza pero no en el caudado de los sujetos con esquizofrenia,4 sugeriría que puede haber anomalías en la expresión de los receptores de dopamina corticales asociadas a la enfermedad. Desafortunadamente, la falta de radioligandos específicos para los receptores de dopamina D4 y D2longer significa que no es posible determinar si estos cambios en los niveles de expresión han dado lugar a cambios en la proteína del receptor en la corteza de los sujetos con esquizofrenia. Esto es importante, ya que no parece haber ningún cambio en la densidad de los receptores globales de dopamina tipo D2 o tipo D1 en la corteza frontal de los sujetos con esquizofrenia.5

Estudios sobre los sistemas serotonérgicos

Ha habido una creciente aceptación de que los fármacos antipsicóticos que se unen tanto a la familia de receptores de dopamina D2 como al receptor de serotonina (5HT)2A han mejorado los resultados clínicos.6 Esto ha significado que se ha prestado una creciente atención al estado de los marcadores serotonérgicos en el tejido postmortem de los sujetos con esquizofrenia. En la actualidad, hay una serie de informes sobre la disminución de la densidad de los receptores 5HT2A corticales en la esquizofrenia (para una revisión, véase Dean7), un cambio que no forma parte de un cambio generalizado en los marcadores serotoninérgicos en la corteza frontal de los sujetos con esquizofrenia.8 Cada vez más, las pruebas sugieren que la disminución de los receptores 5HT2A corticales en la esquizofrenia está relacionada, al menos en parte, con la patología de la enfermedad y no con un efecto del tratamiento farmacológico durante la vida. Estas pruebas incluyen el hecho de que los cambios en los receptores 5HT2A en el córtex de humanos y ratas tratados con los mismos fármacos antipsicóticos no casan,9 que los niveles de ARNm para los receptores 5HT2A sólo disminuyen en el córtex prefrontal de sujetos no tratados con fármacos antipsicóticos durante seis meses antes de la muerte10 y que los receptores 5HT2A corticales no se alteran en sujetos con trastorno bipolar que reciben fármacos antipsicóticos hasta la muerte.11 Sin embargo, la conclusión de que todos los cambios en los receptores 5HT2A en el tejido postmortem de los sujetos con esquizofrenia están relacionados con la patología de la enfermedad debe matizarse con la observación de que, en el planum temporale, parecen haberse producido cambios complejos en la densidad de los receptores 5HT2A debido tanto a los efectos patológicos como a los de los fármacos antipsicóticos12.

Se podría predecir que si el receptor 5HT2A fuera central en la patología de la esquizofrenia, habría una asociación entre una mutación específica en el gen del receptor 5HT2A y la enfermedad. Utilizando ADN de tejido periférico, varios estudios han sugerido que las mutaciones en el gen del receptor 5HT2A están asociadas con la esquizofrenia.13 En cambio, los estudios que utilizan tejido obtenido postmortem no han podido mostrar una asociación entre las mutaciones específicas en el gen del receptor 5HT2A con la esquizofrenia o la densidad del receptor en el córtex.14,15 Por lo tanto, los datos de los tejidos postmortem no favorecen el argumento de que las mutaciones en el receptor 5HT2A estén asociadas a la esquizofrenia o modulen los niveles del receptor en el córtex humano. Por lo tanto, se requieren más esfuerzos para identificar el mecanismo que ha reducido la densidad de los receptores 5HT2A corticales en la esquizofrenia.

Estudios sobre los sistemas colinérgicos

Una comprensión cada vez mayor de que las aberraciones en las funciones del SNC que son moduladas por el sistema colinérgico podrían causar algunos de los síntomas de la esquizofrenia ha llevado a sugerir que los cambios en este sistema deben estar involucrados la patología de la enfermedad.16 En particular, estudios recientes se han centrado en los receptores a través de los cuales la acetilcolina puede ejercer sus efectos en el SNC, que se dividen en dos grandes familias, los receptores nicotínicos y los receptores muscarínicos.17 Los receptores pueden delimitarse por su capacidad de unirse a la nicotina y a la muscarina, respectivamente, y tienen diferentes modos de acción; los receptores nicotínicos son canales iónicos cerrados y los receptores muscarínicos están vinculados a la proteína G.

Los problemas que afectan al estudio de los receptores nicotínicos en el tejido postmortem son que la inhalación de nicotina aumenta los niveles de los receptores nicotínicos18 y que hay un mayor nivel de autoadministración de nicotina en la esquizofrenia.19 Sin embargo, se ha informado de una disminución de los niveles de los receptores nicotínicos en el hipocampo, la corteza y el caudado de los sujetos con esquizofrenia18 , lo que parece ser un efecto independiente de la autoadministración de nicotina. En otro estudio sobre el caudado se informó de una disminución de los receptores nicotínicos en la esquizofrenia, a pesar de que los niveles de los receptores estaban presentes en el tejido de los sujetos de control con antecedentes de tabaquismo.20 Un estudio ha informado de que los niveles de los receptores nicotínicos en el estriado de un grupo de sujetos esquizofrénicos de edad avanzada que habían recibido un tratamiento a largo plazo con fármacos antipsicóticos estaban por encima de los niveles del tejido del grupo de control en su conjunto y de los miembros de ese grupo con antecedentes de tabaquismo.21 Los datos de este estudio podrían indicar que, o bien el tratamiento a largo plazo con fármacos antipsicóticos regula al alza los niveles de los receptores de nicotina, o bien que podría haber un efecto de aumento del tabaquismo en los sujetos con esquizofrenia. La ausencia de un aumento de los receptores nicotínicos en el tejido de las ratas tratadas durante seis semanas con el fármaco antipsicótico haloperidol podría argumentar en contra de que dichos tratamientos aumenten los mismos receptores en el tejido humano.18 En resumen, aunque el peso de los datos actuales apoya el argumento de que existe una disminución de los receptores nicotínicos en el SNC de los sujetos con esquizofrenia, es necesario dilucidar la importancia patológica del hallazgo. Sin embargo, este hallazgo añadiría credibilidad a la sugerencia de que los sujetos con esquizofrenia pueden automedicarse con nicotina para aliviar los síntomas causados por las anormalidades en las vías relacionadas con la nicotina asociadas con la enfermedad.

Uno de los principales impedimentos para estudiar los receptores muscarínicos en el SNC humano ha sido la falta de radioligandos específicos para el receptor. Sin embargo, con el uso de radioligandos selectivos y agentes de desplazamiento ahora es posible estudiar la densidad de combinaciones de receptores muscarínicos en el tejido del SNC postmortem. Utilizando este enfoque, se ha informado de una disminución de los receptores muscarínicos1/4 (M1/4) en el putamen caudado22 y el hipocampo23 de sujetos con esquizofrenia. El cambio en los receptores M1/4 en el caudado no fue acompañado por un cambio en el ARNm que codifica el receptor M1 en el tejido de los mismos donantes.24 Esto podría indicar que la disminución de la unión del radioligando se debió a un cambio en la densidad de sólo el receptor M4 o que la disminución de la proteína del receptor no se acompañó de un cambio en los niveles de ARNm para ese receptor.

Usando un enfoque similar, también se ha informado de una disminución de los receptores M2/4 en el caudado-putamen en la esquizofrenia.25 Resulta significativo que el ARNm del receptor M2 estuviera ausente, o presente en niveles muy bajos, en el caudado-putamen de los individuos utilizados en el estudio del radioligando M2/4.24 Una conclusión que puede extraerse de estos datos es que no hay receptores M2 en el caudado-putamen humano y, por lo tanto, la disminución de la unión del radioligando se debió únicamente a una disminución de los receptores M4. Esta propuesta estaría en consonancia con un posible resultado del estudio de la unión de los receptores M1/4 en el caudado-putamen. Alternativamente, los receptores M2 podrían estar presentes en las neuronas inervadoras (de ahí la ausencia de ARNm, ya que los cuerpos celulares que contienen el ARNm no estarían presentes en elputamen caudado). Si esto resulta ser el caso, entonces esto sería una prueba para apoyar el argumento de que los receptores M2 actúan como autorreceptores en el caudado-putamen y que los receptores M2 o M4 podrían estar disminuidos en el caudado-putamen de los sujetos con esquizofrenia.

Estudios sobre los sistemas glutamatérgicos

La capacidad de la fenciclidina, un bloqueador de los canales iónicos de los receptores de glutamato, para inducir o exacerbar una psicosis de tipo esquizofrénico, ha sido fundamental para las hipótesis de que una función glutamatérgica alterada está implicada en la patología de la esquizofrenia.26 Esto ha llevado a una amplia investigación de los marcadores glutamatérgicos en el tejido del SNC postmortem de sujetos con esquizofrenia. Hay dos familias principales de receptores de glutamato. Una familia es un grupo de receptores de glutamato ionotrópicos formado por el N-metil-d-aspartato (NMDA), el α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y los receptores de kainato. Todos estos receptores están formados por una combinación de subunidades específicas,27 que se ensamblan en la membrana para formar canales de conductancia catiónica. La otra familia de receptores se conoce como receptores metabotrópicos y son receptores acoplados a proteínas G.28

Debido a la ausencia de radioligandos para los receptores metabotrópicos de glutamato, los estudios se han centrado hasta ahora en los niveles de ARNm que codifican para los ocho receptores metabotrópicos de glutamato diferentes (mGluR 1-8).29 Un estudio ha informado de que no hay cambios en los niveles de ARNm que codifican ninguno de los ocho receptores metabotrópicos de glutamato en el tálamo de sujetos con esquizofrenia.29 Otro estudio no ha informado de ningún cambio en los niveles de ARNm que codifican los mGluR 3 y 5 en las áreas 9 y 10 de Brodmann, pero sí ha mostrado una disminución del ARNm del mGluR 5, pero no del mGluR 3, en el área 11 de Brodmann de sujetos con esquizofrenia.28 Estos primeros hallazgos sugieren que puede haber diferencias regionales discretas en los niveles de los receptores metabotrópicos en el SNC de los sujetos con esquizofrenia.

Como la fenciclidina bloquea el canal iónico del receptor NMDA, es significativo que se haya informado de la disminución de este receptor en la región del cornu Ammonis (CA) 3 del hipocampo de los sujetos con esquizofrenia.30 Sin embargo, este hallazgo no se reprodujo en un estudio que tampoco mostró cambios importantes en los receptores AMPA o kainato en el hipocampo de sujetos con esquizofrenia.31 El receptor NMDA contiene una serie de dominios de unión funcionales y se ha sugerido que uno de estos dominios, el sitio de unión a la glicina, está disminuido en el tálamo de sujetos con esquizofrenia sin un cambio en la densidad general del receptor NMDA en esa región.32 Un informe que indica que el sitio de unión de la glicina en el receptor NMDA puede estar alterado en la esquizofrenia indica que el sitio está aumentado en el putamen, pero no en el caudado ni en el núcleo accumbens, en sujetos con esquizofrenia.33 Como la presentación diferencial de estos sitios de unión es una función del ensamblaje de subunidades, estos datos podrían sugerir que los receptores NMDA que contienen diferentes ensamblajes de subunidades están presentes en el SNC de los sujetos con esquizofrenia.

En la actualidad, no se dispone de radioligandos específicos de las subunidades del receptor de glutamato y, por lo tanto, deben utilizarse enfoques de unión sin radioligandos para abordar la hipótesis de la desregulación de las subunidades del receptor de glutamato en la esquizofrenia. En el estudio que informó de que no había cambios importantes en la densidad de los receptores ionotrópicos en el hipocampo de los sujetos con esquizofrenia,31 se encontró que los niveles de ARNm para la subunidad NR1 del receptor NMDA estaban disminuidos en el giro dentado de los sujetos con esquizofrenia y tendían a ser más bajos (-25%) en la región CA3. Por el contrario, el ARNm de la subunidad NR2B del receptor NMDA era mayor en la región CA2 de los sujetos esquizofrénicos. Los estudios en el tálamo también han informado de niveles más bajos de ARNm para la subunidad NR1 del receptor NMDA en los núcleos dorsomedial y medial central.32 Además, el ARNm para la subunidad NR2B era más bajo en el núcleo medial central y el ARNm para la subunidad NR2C era más bajo en los núcleos anterior, dorsomedial, medial lateral y medial central. Este estudio también informó de niveles más bajos de ARNm para la subunidad gluR1 del receptor AMPA en el núcleo dorsomedial, detectándose niveles más bajos de las subunidades gluR1 y gluR3 en los núcleos mediales centrales de los sujetos con esquizofrenia. Por último, el ARNm de la subunidad KA2 del receptor de kainato estaba disminuido en los núcleos anterior, dorsomedial, lateral dorsal, central medial y ventral del tálamo de los sujetos con esquizofrenia.

En contraste con los estudios en el tálamo y el hipocampo, se ha informado que ni la unión del radioligando del receptor AMPA ni los niveles de ARNm para las subunidades del receptor AMPA están alterados en la corteza frontal de los sujetos con esquizofrenia.34 Sin embargo, se ha informado que los niveles de ARNm para las subunidades NR1, gluR1, gluR7 y KA1 de los receptores de glutamato están disminuidos en la corteza de sujetos esquizofrénicos que no reciben fármacos antipsicóticos dentro de los seis meses posteriores a la muerte.35 Significativamente, en este estudio no se observó una disminución de los niveles de ARNm de las subunidades de los receptores de glutamato en los sujetos que estaban recibiendo fármacos antipsicóticos hasta la muerte.

En conclusión, los datos actuales sobre los receptores ionotrópicos sugerirían que hay cambios regionales específicos en la expresión de las subunidades del receptor en los sujetos con esquizofrenia. Sin embargo, un problema de confusión son los datos de un estudio que sugieren que los niveles de ARNm que codifican subunidades de los receptores de glutamato ionotrópicos pueden verse afectados por el tratamiento con fármacos antipsicóticos.35 Además, los cambios en los niveles de ARNm que codifican subunidades de los receptores ionotrópicos no se asocian necesariamente con cambios en la unión del radioligando a esos receptores. Esto plantea la posibilidad de que los cambios en los índices de expresión de las subunidades de los receptores no afecten a la densidad de los receptores funcionales completamente ensamblados y, por tanto, puedan tener una consecuencia fisiológica mínima o nula. Habrá que realizar más estudios para intentar abordar esta hipótesis.

Estudios sobre los sistemas GABAérgicos

Son varias las líneas de evidencia que implican al sistema GABAérgico en la patología de la esquizofrenia, no siendo la menor de ellas los informes que muestran cambios en el receptor GABAA en varias regiones del SNC de sujetos con esquizofrenia.7 El receptor GABAA pertenece a los receptores de canales iónicos cerrados por ligando que están formados por múltiples subunidades. El estudio del ARNm que codifica las diferentes subunidades ha ampliado los hallazgos originales sobre la unión del radioligando para mostrar un aumento en los niveles del ARNm que codifica la subunidad α-1 del receptor GABAA en las áreas 9 y 10 de Brodmann de sujetos con esquizofrenia.36 Este estudio también informó de una disminución en la concentración de GABA y un aumento en los niveles del ARNm que codifica el transportador-1 de GABA. Estos dos hallazgos plantean la posibilidad de que un aumento en el transportador de GABA podría estar provocando cambios en los niveles de GABA extracelular y un cambio posterior en la expresión del receptor GABAA. En contra de este argumento está el hallazgo de que los niveles absolutos de ARNm para el transportador de GABA-1 no estaban alterados en las áreas 9 y 10 de Brodmann de los sujetos con esquizofrenia.37 Sin embargo, este estudio sí encontró una disminución en el número de neuronas que contienen el transportador de GABA-1 en las capas 1 a 5 en el tejido de los sujetos con esquizofrenia. La consecuencia de la pérdida de neuronas que contienen el transportador 1 de GABA aún no se ha dilucidado.

Otros datos que apoyan el argumento de que hay cambios en la expresión de la subunidad del receptor GABAA en la esquizofrenia son el hallazgo de que hay una marcada disminución de los niveles de ARNm que codifican la forma corta de la subunidad γ2 del receptor GABAA en la corteza prefrontal de la esquizofrenia.38 Esta disminución no se acompañó de un cambio en el ARNm que codifica la forma larga de esa subunidad del receptor. Estos datos parecen añadir peso al argumento de que la alteración de la expresión y el ensamblaje de la subunidad del receptor GABAA puede ser importante en la patología de la esquizofrenia.

Estudios sobre los sistemas cannabinoides

El argumento de que los sujetos pueden automedicarse con varios compuestos puede ser relevante para los hallazgos de un estudio de los receptores de cannabis1 en el tejido postmortem de sujetos con esquizofrenia.39 Este estudio informó de que los receptores de cannabis1 estaban aumentados en el córtex frontal de los sujetos con esquizofrenia, tanto si habían consumido cannabis cerca de la muerte como si no. Por el contrario, los receptores de cannabis1 estaban aumentados en el caudado-putamen de los sujetos que habían consumido cannabis cerca de la muerte, tuvieran o no esquizofrenia. Estos resultados podrían interpretarse como datos preliminares que sugieren que el consumo de cannabis asociado a la esquizofrenia puede representar una forma de automedicación. Sin embargo, se requiere un estudio mucho más amplio del sistema cannabinoide en el SNC de los sujetos con esquizofrenia antes de poder dar un peso significativo a tal argumento.