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El manejo de la enfermedad gastrointestinal superior asociada al uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) sigue presentando grandes problemas para los clínicos. ¿Los recientes estudios de Hawkey et al y Yeomans et al proporcionan recomendaciones definitivas?

El primero, en 935 pacientes, comparó omeprazol 20 o 40 mg diarios con misoprostol 200 mcg cuatro veces al día durante 8 semanas en la curación de úlceras gástricas o duodenales o erosiones detectadas endoscópicamente en personas que tomaban AINE, con una nueva aleatorización de 732 éxitos después de la curación a omeprazol 20 mg, o misoprostol 200 mcg diarios, o placebo durante 6 meses. Las tasas globales de curación por intención de tratar fueron: omeprazol 20 mg 75%, 40 mg 75%, y misoprostol 71% (intervalos de confianza (IC) no indicados, diferencias no significativas). En la fase de mantenimiento, los receptores de omeprazol obtuvieron resultados significativamente mejores que los de misoprostol o placebo (61%, 48% y 27% respectivamente). Los efectos adversos fueron más frecuentes en la fase de curación con el misoprostol, principalmente a causa de la diarrea, el dolor abdominal y la flatulencia, con un 16,9% de abandonos en comparación con el 9,9% y el 10,6% de abandonos con los dos regímenes de omeprazol.

En el segundo estudio, 541 pacientes similares recibieron también omeprazol 20 ó 40 mg diarios, o ranitidina 150 mg dos veces al día, durante el mismo tiempo y los 432 que tuvieron éxito en el tratamiento fueron reasignados aleatoriamente a omeprazol 20 mg diarios, o ranitidina 150 mg diarios durante 6 meses. Las tasas de curación fueron: omeprazol 20 mg 80%, 40 mg 79%, y ranitidina 63% (p<0,001 para ambas comparaciones con ranitidina, no se indica el IC). Todos los tratamientos fueron generalmente bien tolerados. Antes de decidir si los estudios ofrecen una orientación clara a los médicos, deben examinarse varias cuestiones: (a) ¿Fueron sólidos los diseños de los estudios? (b) ¿Es probable que las diferencias detectadas sean reales? (c) ¿Pueden generalizarse las conclusiones? Ambos estudios fueron doblemente ciegos y aleatorios. Los autores no describen los métodos en detalle, y tenemos que suponer una técnica de doble maniquí, y para el primer estudio podría ser incluso una técnica de triple maniquí porque los preparados de 20 mg y 40 mg de omeprazol son diferentes. El punto puede ser importante porque cuantos más tratamientos se administren y con mayor frecuencia, mayor será la probabilidad de que los pacientes incumplan los tratamientos. No se indican las tasas de incumplimiento y debemos suponer que no fueron selectivas. También existe la posibilidad de que, cuando un tratamiento tiene efectos adversos particulares, como la diarrea y el dolor abdominal asociados al uso del misoprostol, los investigadores tengan la posibilidad de adivinar la verdadera naturaleza de los tratamientos utilizados. Las endoscopias deberían, quizás, haber sido realizadas por personas no responsables de la supervisión del tratamiento. La diferencia global de éxito en la curación para el misoprostol frente al omeprazol es marginal, y podría ser compatible con un pequeño grado de superioridad para cualquiera de los dos; los intervalos de confianza permitirían al lector juzgar cuál podría ser esa variación. Los análisis de subgrupos son menos fiables, y si, como se ha sugerido, las erosiones van realmente mejor con el misoprostol, o las úlceras gástricas con el omeprazol, es menos seguro. Otros datos sugieren que el omeprazol puede ir bien en la ulceración gástrica en comparación con los antagonistas H2,1 pero ese no es el tema aquí. Un problema que no se plantea es la distorsión de los resultados por los abandonos, ya que la tasa es encomiable. Los datos de mantenimiento muestran claramente que ningún tratamiento da un resultado peor que el mantenimiento con misoprostol, que parecía menos eficaz que el omeprazol. El omeprazol también pareció ser superior a la ranitidina. La interpretación debe tener en cuenta la dosis del fármaco. En las fases de curación se utilizó omeprazol en dosis altas y estándar, y misoprostol y ranitidina en dosis estándar. Podría ser que la intolerancia gastrointestinal limitara o impidiera aumentar la dosis de misoprostol, pero es justo preguntarse si una comparación razonable podría haber sido entre omeprazol 40 mg diarios y ranitidina 300 mg dos veces al día. Lo mismo puede decirse de las comparaciones de mantenimiento, en las que el omeprazol se administró en la dosis estándar utilizada en la fase de curación, mientras que la de ranitidina se redujo a la mitad, y la de misoprostol a tres cuartas partes. Los dados parecen cargados.

Generalizabilidad: los resultados se aplican estrictamente a los pacientes que toman los AINE concretos y que estaban preparados para ser endoscopiados. Los autores señalan que casi la mitad de los pacientes tenían síntomas moderados o graves. Se ha demostrado que los efectos adversos de los AINE en la parte superior del intestino varían mucho según el fármaco. Del mismo modo, es plausible que esos efectos adversos sean menos probables con -por ejemplo- dosis bajas de ibuprofeno que con dosis altas de indometacina o con piroxicam. El naproxeno y el diclofenaco fueron los AINE más utilizados en ambos estudios, y la indometacina y el ketoprofeno en uno de ellos. Sin embargo, esto puede reflejar la preferencia habitual de los clínicos por estos fármacos. El naproxeno y la indometacina han salido en los tramos medios o superiores de las tablas de clasificación de la toxicidad gastrointestinal, el diclofenaco en los tramos inferiores, y el ketoprofeno en un lugar menos seguro.2,3

Conclusiones-Estos son estudios grandes y bien realizados. Los autores sugieren que los resultados se aplican mejor en función de los factores de riesgo de la edad, los antecedentes (presumiblemente de úlcera), el tipo y la dosis de AINE y el uso de anticoagulantes y corticosteroides. Desgraciadamente, no se ofrecen datos de los ensayos para apoyar estas opiniones. Por ejemplo, habría sido posible tener en cuenta la dosis de AINE en los resultados. Los autores señalan con razón que los síntomas serán una mala guía, pero ¿qué puede hacer el clínico? Las opciones obvias son tratar a todos los que toman AINEs, digamos mayores de 60 años, tratar selectivamente, y endoscopiar a los que toman y luego decidir. La primera opción tratará a un número importante de personas que no lo necesitan con un coste significativo. (Si hay 25 millones de recetas de AINE emitidas cada año en el Reino Unido, el coste de la terapia adicional, sin ajustar los beneficios, será algo así como 500 millones de libras al año). El tercer curso implica una enorme carga de trabajo endoscópico. Si entre los 10 millones de personas de 60 años o más hay actualmente unos 1,5 millones de tomadores, los gastroenterólogos podrían ver absorbido un año de trabajo endoscópico, como mínimo. La respuesta pragmática podría ser el tratamiento selectivo. Los seleccionados podrían ser aquellos con úlceras previas, los que toman corticosteroides y los que tienen síntomas significativos (a los que se les hará una endoscopia). Según los principios generales, debería haber muy pocas personas que tomen simultáneamente anticoagulantes y AINE. Por último, las personas que reciben dosis elevadas de AINE, en particular las que se encuentran en los primeros puestos de la clasificación de toxicidad, pueden merecer una profilaxis. El consejo del Comité de Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido, dado hace más de 10 años4 , sigue pareciendo acertado: utilizar primero analgésicos simples y luego dosis bajas del AINE menos tóxico (ibuprofeno). El tiempo dirá si la selectividad de la COX hace que el consejo sea redundante.