Resumen
Dos antagonistas de los receptores de leucotrienos, montelukast y zafirlukast, han sido aprobados para su uso en Australia. Estos fármacos ofrecen cierto grado de protección contra la provocación de antígenos y el broncoespasmo inducido por el ejercicio. Son especialmente eficaces para los pacientes con asma que son sensibles a la aspirina. Aunque su uso regular puede controlar el asma, no son más eficaces que 400 microgramos/día de dipropionato de beclometasona. Montelukast y zafirlukast son preparados orales. Pueden ser útiles para los pacientes que prefieren los comprimidos o que no toleran la beclometasona inhalada debido a los efectos adversos locales.
Introducción
El descubrimiento de una sustancia de reacción lenta (SRS) se realizó en el Instituto Walter y Eliza Hall de Melbourne en 1938. Han sido necesarios 60 años de investigación, desarrollo de fármacos y ensayos clínicos para identificar fármacos antileucotrienos clínicamente útiles. Dos de estos fármacos (montelukast y zafirlukast) han sido aprobados recientemente para su uso en Australia.
Tipos de fármacos antileucotrienos
Se han desarrollado cuatro clases de fármacos que interfieren en la síntesis o la actividad de los leucotrienos. Hasta la fecha, no se han observado diferencias clínicas significativas entre los fármacos de estas clases, por lo que se ha acuñado el término fármaco antileucotrieno para estos compuestos.
Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa bloquean la actividad de la 5-lipoxigenasa. Los inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) desplazan al ácido araquidónico de su sitio de unión en la molécula FLAP e impiden que este sustrato se presente a la 5-lipoxigenasa. Estas dos clases de fármacos bloquean la síntesis de los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) y LTB4. La tercera clase de fármacos (a la que pertenecen los actualmente disponibles en Australia) son los antagonistas de los receptores de cisteinil leucotrienos. La cuarta clase son los antagonistas de los receptores de LTB4.
Eficacia en la provocación aguda
Broncoconstricción inducida por LTD4
En un estudio de asmáticos leves, se evidenció un desplazamiento de 10 veces en la curva dosis-respuesta de LTD4 12 horas después de una dosis oral de zafirlukast 40 mg. Es decir, se necesitaron dosis más altas de LTD4 para inducir el broncoespasmo porque el zafirlukast bloqueó la respuesta broncoconstrictora a la LTD4. Los pacientes que tenían concentraciones plasmáticas más altas del fármaco a las 12 horas tenían mayores desplazamientos en sus curvas dosis-respuesta que los pacientes con concentraciones plasmáticas más bajas. Se observó una respuesta similar en los estudios con montelukast.
Desafío al ejercicio
El asma inducido por el ejercicio es parcialmente inhibido por los fármacos antileucotrienos. Zafirlukast, 20 mg tomados por vía oral dos horas antes del ejercicio, tuvo una eficacia variable, desde una protección completa en algunos individuos hasta una protección escasa o nula en otros. La media de las caídas porcentuales máximas del VEF1 después del ejercicio fue del 36% para el placebo y del 21,6% para el zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) mejoró el asma cuando la prueba de esfuerzo se realizó al final del intervalo de una dosis diaria, inmediatamente antes de la siguiente dosis. El efecto protector de los fármacos antileucotrienos es menor que el de los agonistas beta inhalados, que suprimen el asma inducida por el ejercicio en la mayoría de los pacientes.
Desafío con antígenos
Un desafío con antígenos inhalados provoca una respuesta asmática temprana, que alcanza un pico a los 15 minutos y se recupera en la hora siguiente aproximadamente. En aproximadamente el 50% de los pacientes, esta respuesta asmática precoz va seguida de una respuesta asmática tardía al cabo de 6-8 horas. Esta reacción tardía se acompaña de una hinchazón de la pared de las vías respiratorias y de la infiltración de células inflamatorias, junto con un aumento de la respuesta de las vías respiratorias a la metacolina y a la histamina (es decir, un aumento de la reactividad de las vías respiratorias).
El zafirlukast (40 mg) administrado dos horas antes de la exposición al antígeno atenúa la respuesta temprana en un 80% y la respuesta tardía en un 50%. Reduce parcialmente el aumento asociado de la reactividad de las vías respiratorias 6 horas después de la provocación. En otro estudio, una dosis oral única de 40 mg de zafirlukast redujo la respuesta al alérgeno de gato inhalado en comparación con el placebo.
En estos estudios hubo una considerable variabilidad entre pacientes. Esta variabilidad en la eficacia no se debe probablemente a diferencias farmacocinéticas. Es muy posible que haya heterogeneidad en la importancia relativa de los leucotrienos en la patogénesis del asma en diferentes personas.
Algunos estudios han utilizado un broncoscopio para administrar una provocación de alérgenos a un segmento pulmonar. Los pacientes tomaron zafirlukast 20 mg dos veces al día durante 5 días antes de la provocación. A continuación, se recogió líquido bronquial 5 minutos y 48 horas después de la provocación del antígeno. Después de 5 minutos, no hubo diferencias estadísticamente significativas, en los recuentos de células en el líquido de lavado bronco-alveolar, entre el zafirlukast y el placebo. A las 48 horas, los recuentos de basófilos y linfocitos y las concentraciones de histamina se redujeron en los pacientes que recibieron zafirlukast. Estudios de este tipo aportan pruebas directas de que la administración oral de fármacos antileucotrienos reduce la magnitud de la respuesta inflamatoria del pulmón a una provocación antigénica.
Hiperreactividad de las vías respiratorias
La hiperreactividad inducida por alérgenos puede ser un mecanismo importante en la continuidad de los síntomas y la progresión de la enfermedad. La capacidad de los fármacos para prevenir este efecto sería un componente importante del tratamiento farmacológico a largo plazo. Se ha descubierto que el zafirlukast atenúa el aumento de la hiperreactividad inducido por el antígeno, pero no se han comunicado estudios similares con montelukast. El tratamiento oral con pranlukast (no disponible en Australia) durante 5 días también atenúa la hiperreactividad inducida por el alérgeno, lo que sugiere que se trata de un efecto de clase.
Vías de administración
La mayoría de los tratamientos para el asma actualmente disponibles son inhalados. Esto hace que los fármacos lleguen con mayor eficacia a los lugares de destino en el pulmón y reduce el riesgo de actividad sistémica. La vía de administración inhalada presenta algunos problemas, en particular con el incumplimiento o la mala técnica de inhalación. Montelukast y zafirlukast se han desarrollado como formulaciones orales, en gran parte debido a la preferencia de los pacientes por este tipo de medicación en los dos mayores mercados mundiales del asma, EE.UU. y Japón. Aunque los comprimidos eliminan el problema de la administración de dosis variables debido a una técnica de inhalación deficiente, su biodisponibilidad sistémica puede aumentar el riesgo de acontecimientos adversos.
Farmacocinética
Zafirlukast se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral media del 80%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 2-3 horas y la vida media plasmática es de aproximadamente 10 horas. Montelukast tiene una biodisponibilidad oral media de aproximadamente el 65%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 2-3 horas y la semivida plasmática es de 5-6 horas. Ambos fármacos se someten a un metabolismo hepático para dar lugar a varios productos que se consideran inactivos.
Uso en el asma crónica
En ensayos clínicos a gran escala se ha estudiado el zafirlukast (20 mg dos veces al día) en pacientes con asma leve que requieren tratamiento sólo con beta agonistas. En comparación con el placebo, los criterios de valoración notificados por los pacientes, como las puntuaciones de asma diurna, los despertares nocturnos y el uso de agonistas beta, han mejorado con zafirlukast.
En otro ensayo clínico a gran escala, se comparó montelukast 10 mg diarios con placebo en pacientes que habitualmente sólo utilizaban agonistas beta para su asma leve. En este estudio, se produjo un aumento del VEF1, de la calidad de vida y de la evaluación global de los padres. En estos ensayos, montelukast disminuyó los recuentos de eosinófilos en sangre y en esputo.
Comparación con otros fármacos
En un ensayo comparativo de 13 semanas entre zafirlukast 20 mg dos veces al día y cromoglicato sódico (1600 microgramos diarios), ambos fármacos redujeron las puntuaciones de los síntomas y mejoraron la función pulmonar en comparación con el placebo. La comparación directa con los corticosteroides inhalados muestra que tanto zafirlukast como montelukast no son más potentes que el dipropionato de beclometasona 400 microgramos diarios.
Un estudio doble ciego de 6 semanas de duración aleatorizó a pacientes con asma leve a moderada a tomar dipropionato de beclometasona 200-250 microgramos o zafirlukast 20 mg u 80 mg. Cada fármaco se tomó dos veces al día. Ninguna de las dos dosis de zafirlukast fue tan eficaz como el dipropionato de beclometasona. El hallazgo más revelador de este estudio fue el hecho de que hubo una proporción significativa de pacientes que no respondieron a los corticosteroides inhalados y una proporción similar que no respondió al zafirlukast. Como había 3 grupos de tratamiento paralelos, no hubo cruce para determinar si los pacientes que no respondieron a los corticoides pueden responder a los fármacos antileucotrienos. Estos estudios serán importantes para determinar el lugar que ocupan los fármacos antileucotrienos en el tratamiento del asma.
Asma sensible a la aspirina
Una pequeña minoría de pacientes asmáticos (2-5%) no tolera la aspirina. Puede inducir broncoespasmos, reacciones naso-oculares y gastrointestinales. Estos pacientes tienen una producción anormalmente elevada de leucotrienos, medida por la LTE4 urinaria. Una provocación con aspirina aumenta aún más la concentración de LTE4. Varios estudios han demostrado que los fármacos antileucotrienos disminuyen la respuesta broncoconstrictora en pacientes con asma sensible a la aspirina.
Efecto ahorrador de esteroides
En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 79 pacientes con asma que requerían beclometasona inhalada (1500 microgramos diarios o más), se redujo a la mitad la dosis inhalada de dipropionato de beclometasona. A continuación, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tomar pranlukast (no disponible en Australia) o placebo durante 6 semanas.1 En el grupo de placebo, se produjo una disminución del VEF1 y de los flujos máximos matutinos y vespertinos. En cambio, estas medidas se mantuvieron por encima de los valores iniciales (los registrados antes de la aleatorización) en los pacientes que tomaron pranlukast. El uso de este antagonista de los receptores de leucotrienos había permitido una reducción de los corticosteroides inhalados.
En otro estudio, los pacientes con asma estable tratados con 400-750 microgramos de dipropionato de beclometasona fueron aleatorizados a un tratamiento con zafirlukast 20 mg dos veces al día o placebo. Tanto los grupos tratados con placebo como los tratados con zafirlukast pudieron reducir su dosis de corticosteroides inhalados sin perder el control del asma. No hubo diferencias estadísticas entre los grupos con respecto a los síntomas diurnos, el uso diario de agonistas beta2 o los flujos máximos matinales al final del estudio.
Efectos adversos
Montelukast ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos. Los efectos adversos que se han notificado con mayor frecuencia que el placebo en estos ensayos clínicos incluyen dolor abdominal y dolor de cabeza. Zafirlukast puede provocar interacciones farmacológicas porque inhibe el citocromo P450; por ejemplo, puede ser necesario reducir las dosis de warfarina. Tanto la eritromicina como la teofilina reducen las concentraciones plasmáticas de zafirlukast en aproximadamente un 30-40%.
En 8 pacientes tratados con zafirlukast se ha producido un raro trastorno denominado síndrome de Churg Strauss.2 Se caracteriza por la eosinofilia en sangre y la infiltración eosinofílica de varios órganos, incluyendo la piel y el pulmón. El mecanismo preciso de este fenómeno no está claro, pero se ha propuesto que los pacientes tenían un trastorno eosinofílico primario que se desenmascaró con el cese (o la reducción en un caso) de los corticosteroides cuando los pacientes comenzaron el tratamiento con zafirlukast. Es necesario vigilar si este síndrome se produce con otros fármacos antileucotrienos.
¿Dónde encajan los fármacos antileucotrienos?
La mayoría de los ensayos que muestran la eficacia clínica de los fármacos antileucotrienos han estudiado a pacientes con asma leve, que sólo requieren agonistas beta2. En estos pacientes, los fármacos no son más eficaces que el dipropionato de beclometasona de 400 microgramos.3 Los fármacos antileucotrienos pueden tener un papel en pacientes cuyo asma se controlaría con dosis modestas de corticosteroides inhalados, si no pudieran tolerar los efectos adversos locales. Los fármacos orales también pueden ser útiles en pacientes que no se adaptan bien a los dispositivos inhaladores o que tienen dificultades para utilizar un inhalador. Los medicamentos orales también pueden ser útiles en los niños, aunque ni el montelukast ni el zafirlukast están actualmente aprobados en Australia para su uso en niños menores de 6 años. Las pruebas actuales sugieren que los fármacos antileucotrienos pueden ser eficaces en algunos individuos cuyo asma depende mucho más de la generación de leucotrienos que otros, por ejemplo, el asma sensible a la aspirina.
Es prematuro afirmar que los fármacos antileucotrienos son realmente «ahorradores de esteroides». Si los ensayos clínicos que abordan específicamente esta cuestión demuestran que es así, estos fármacos podrían utilizarse de forma similar a los agonistas beta de acción prolongada para limitar la dosis de corticosteroides inhalados.
En Australia, tenemos la tradición de prescribir medicamentos inhalados para el tratamiento del asma. Con la llegada de los fármacos antileucotrienos de eficacia oral, ahora tenemos un enfoque alternativo a la prescripción de la terapia habitual. Al prescribir estos fármacos, debemos tener en cuenta la posibilidad de interacciones farmacológicas, ya que el zafirlukast tiene el potencial de afectar (o ser afectado por) el metabolismo hepático de varios otros fármacos.
Puntos clave
Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos son:
- no más eficaces que la beclometasona 400 microgramos al día
- menos eficaces que los agonistas beta para prevenir el asma inducida por el ejercicio
- probablemente útiles en el asma sensible a la aspirina
- adecuados para pacientes que no pueden tomar esteroides inhalados
.