Durante milenios, los criadores de perros han apareado intencionadamente a sus parientes como forma de fijar los rasgos de un linaje, reconociendo que existe una reducción de la aptitud en la descendencia de los parientes cercanos. Sin embargo, esto no siempre fue intencional, como se puede ver en este post sobre el labio de los Habsburgo. Hace un siglo, Sewall Wright ideó el coeficiente de endogamia (COI) como forma de medir la endogamia, una estadística que sigue siendo popular hoy en día. Convenientemente, con la prueba de ADN para perros de Embark, informamos automáticamente del COI para cada perro, así que exploremos lo que significa:
Consanguinidad 101
Al igual que los humanos, los perros tienden a ser entre un 99,8 y un 99,9% genéticamente similares a otros miembros de su especie. Incluso otras especies pueden presentar similitudes: los perros y los humanos son un 64% similares a nivel de pares de bases. Pero la variación genética es la sal de la vida, y el 0,1-0,2% del genoma que difiere codifica una miríada de variaciones. Algunas las hemos perpetuado intencionadamente, como la forma del cuerpo, el color del pelaje o el comportamiento. Por desgracia, otras variantes menos deseables confieren efectos potencialmente perjudiciales para la salud, la longevidad y el éxito reproductivo.
Las mutaciones perjudiciales se presentan en tres variedades principales: recesivas, dominantes y aditivas. Estas mutaciones dominantes y aditivas perjudiciales se eliminan rápidamente en las grandes poblaciones de cría. Esto ocurre porque el individuo portador de estas mutaciones tiene una aptitud reducida. Las mutaciones recesivas, en cambio, son diferentes. Una mutación recesiva perjudicial puede «romper» un gen. Esto tiene poca o ninguna consecuencia si un individuo tiene una copia funcional del gen de su otro progenitor. Sin embargo, esto puede tener consecuencias desastrosas cuando un individuo hereda dos copias rotas. Los individuos que se reproducen casi nunca heredan dos copias rotas. Por lo tanto, la selección natural o los criadores no pueden seleccionar eficazmente contra ellos a menos que haya una prueba genética para la mutación. Por ejemplo, si una mutación tiene una frecuencia del 1% en una población de perros de raza, cualquier perro tiene un 0,01% de posibilidades de heredar dos copias de la mutación, lo cual es claramente una posibilidad muy pequeña.
Problemas de endogamia
De este modo, toda población canina -o, en el contexto de los perros de raza pura, toda raza canina- contiene una abundancia de mutaciones recesivas raras que estaban presentes en un individuo fundador o que surgieron espontáneamente en la población canina en algún momento posterior. Estas mutaciones raras casi nunca son problemáticas para los individuos no consanguíneos porque casi siempre heredan al menos una copia funcional; sin embargo, pueden causar verdaderos problemas para los individuos consanguíneos, es decir, los animales que surgen del apareamiento de padres estrechamente emparentados.
Consideremos lo que ocurre con los perros en un apareamiento madre-hijo. Una madre transmite el 50% de su genoma a cada cachorro, por lo que cada mutación recesiva rara (<1% de frecuencia) que lleva la madre tiene un 50% de posibilidades de ser transmitida a un hijo. La descendencia de un apareamiento madre-hijo tendría, por tanto, un 25% de posibilidades de heredar dos copias malas de las mutaciones que se han transmitido al hijo. Se trata de un riesgo más de 100 veces superior al de un perro no consanguíneo.
La endogamia en los perros tiene consecuencias reales. Las investigaciones del laboratorio Boyko han demostrado que un aumento del 10% en la endogamia puede provocar una reducción del 6% en el tamaño adulto (crecimiento deficiente) y una reducción de la vida útil de entre seis y diez meses. También es probable que se reduzca el tamaño de la camada y la fertilidad. Estos riesgos se producen tanto por la endogamia clásica como por la deriva en poblaciones pequeñas en las que cada individuo es un pariente no muy lejano. La evaluación de estos riesgos depende de la cuantificación exacta de la probabilidad de que las mutaciones sean idénticas por descendencia o se hereden del mismo ancestro.
Calcular el COI
Hay tres formas de cuantificar el coeficiente de consanguinidad (COI): (1) Utilizando un pedigrí, (2) Probando un pequeño conjunto de marcadores polimórficos, o (3) Probando un panel de marcadores de todo el genoma. ¿Cómo se puede averiguar fácilmente?
Coi basado en el pedigrí
Estas estimaciones se basan en el parentesco de los individuos en un pedigrí. El 25% es el valor de un apareamiento entre madre e hijo o entre hermanos; el 12,5% es el valor de un apareamiento entre abuelos y nietos o entre hermanos; y el 6,25% es el valor de un apareamiento entre primos hermanos. Estos valores se acumulan. Lógicamente, todos los individuos tienen un COI comprendido entre el 0% (completamente consanguíneo) y el 100% (completamente consanguíneo). Por lo tanto, tres generaciones de apareamientos entre hermanos completos llevarían a un COI del 50%.
En realidad, el pedigrí es completo hasta la fundación de la raza. Sin embargo, en la realidad, la mayoría de los pedigríes sólo se remontan a unas 5 ó 10 generaciones. La mayoría de los calculadores de COI asumen que los ancestros originales en el pedigrí no están relacionados. Por lo tanto, un COI calculado a partir de un pedigrí de 5 generaciones podría ser mucho más bajo que el calculado a partir de un pedigrí de 10 generaciones. Es probable que sea mucho más bajo que el verdadero COI si se conoce el pedigrí completo hasta los fundadores de la raza. Por esta razón, no hay una respuesta única para lo que es un «buen» COI; todo depende de lo completo que sea el pedigrí. Además, debido al principio de segregación, dos individuos con idénticos COIs esperados de un pedigrí pueden tener niveles muy diferentes de consanguinidad. Esto depende de qué individuos heredan qué segmentos cromosómicos.
Consanguinidad basada en marcadores
Estas estimaciones utilizan docenas o cientos de marcadores muy espaciados para estimar la consanguinidad. Cada marcador puede ser heterocigoto u homocigoto (idéntico por estado). La heterocigosidad global del locus (HL) del panel está generalmente correlacionada con la consanguinidad. Sin embargo, los valores absolutos de HL dependen de los marcadores que se elijan. Dado que un marcador raro que es homocigoto es una prueba más fuerte de endogamia (identidad por descendencia) que un marcador común que es homocigoto, se pueden utilizar diferentes ponderaciones para calcular estadísticas como la relación interna (IR). Ésta varía de -1 a 1. Sin embargo, la mayor parte del genoma no está vinculada a ningún marcador. Por lo tanto, los estimadores no detectan la mayoría de los tramos de endogamia. Como resultado, hace que los estimadores basados en marcadores sean poco adecuados para diferenciar entre individuos con COIs similares (menos del 5-10% de diferencia).
Genome-wide COI
Esta estimación es el estándar de oro para medir la endogamia. Requiere al menos decenas de miles de marcadores repartidos por todo el genoma. Esto es lo que hacemos aquí en Embark. Con esta resolución, los tramos de endogamia reales pueden observarse directamente como pistas de marcadores homocigóticos. A partir de un cierto tamaño, estos tramos casi siempre representan la identidad por descendencia, y así podemos calcular fácilmente el coeficiente de endogamia (la proporción del genoma que es idéntica por descendencia). En Embark, utilizamos alrededor de 1 millón de pares de bases, conocido como 1 centimorgan, como tamaño mínimo de cada pista. Esto se debe a que estamos interesados en la consanguinidad hasta la fundación de la raza; recuerde que, para la mayoría de las razas de perros domésticos, esto suele ser hace 50-100 generaciones.
Calcular el COI directamente utilizando datos de todo el genoma tiene varias ventajas. No requiere un pedigrí. Además, no depende de las frecuencias de los marcadores ni requiere estadísticas complicadas para corregir los marcadores raros/comunes. Y, por último, es directamente comparable entre estudios porque no depende de los detalles de los marcadores utilizados o de las poblaciones estudiadas. Considere las dos situaciones de la figura siguiente: Mientras que los dos pedigríes tienen el mismo COI calculado en el pedigrí (recuadro), el cálculo de todo el genoma da dos COIs drásticamente diferentes.
Los tramos de endogamia son evidentes utilizando los datos de todo el genoma, como se puede ver en la figura de abajo. Los estimadores basados en el pedigrí y en los marcadores suelen pasar por alto estos tramos. La comparación de un individuo con la distribución del COI para la raza permite saber si un perro es más o menos consanguíneo de lo esperado para su raza. Se pueden visualizar los tramos de consanguinidad para ver en qué parte del genoma se encuentran.
La determinación precisa de los tramos de consanguinidad es crucial para identificar las mutaciones recesivas de las enfermedades mediante el mapeo de homocigosidad. También lo es para comprender con mayor precisión los riesgos de la endogamia dentro y entre las razas. Aunque no se puede evitar cierto nivel de endogamia en la mayoría de las razas caninas puras, y el riesgo de endogamia no debería ser la única consideración a la hora de seleccionar compañeros, reducir la carga de endogamia en una población es un objetivo valioso. En nuestro próximo blog, hablaremos de cómo Embark ayuda a los criadores a evaluar posibles parejas reproductoras. También hablaremos de cómo esto puede contribuir a la salud a largo plazo de la población reproductora.
Para conocer el COI de su perro, realice la prueba de ADN canino de Embark mientras aprende también información importante sobre la raza y la salud.
Esta es la primera entrega de una serie de blogs sobre la endogamia. Escrito por el propio Adam Boyko, PhD, Director Científico de Embark, y Aaron Sams, PhD, Científico de Investigación.