Para milênios, os criadores de cães acasalaram intencionalmente parentes como forma de fixar traços em uma linhagem, reconhecendo que há uma redução de aptidão na descendência de parentes próximos. No entanto, isto certamente nem sempre foi intencional como se pode ver a partir deste posto no lábio Hapsburg. Um século atrás, Sewall Wright concebeu o coeficiente de consanguinidade (COI) como uma forma de medir a consanguinidade, uma estatística ainda hoje popular. Convenientemente, com o teste de DNA canino da Embark, nós reportamos automaticamente o COI para cada cão, então vamos explorar o que ele significa!
Cães consanguíneos 101
Como humanos, os cães tendem a ser 99,8-99,9% geneticamente semelhantes a outros membros de sua espécie. Mesmo outras espécies podem apresentar semelhanças – cães e humanos são 64% semelhantes ao nível do par base. Mas a variação genética é o tempero da vida, e os 0,1-0,2% do genoma que difere codificam uma miríade de variações. Algumas delas perpetuamos intencionalmente como a forma do corpo, cor do pêlo ou comportamento. Infelizmente, outras variantes menos desejáveis conferem efeitos potencialmente prejudiciais à saúde, longevidade e sucesso reprodutivo.
Mutações prejudiciais vêm em três variedades principais: recessiva, dominante e aditiva. Essas mutações prejudiciais dominantes e aditivas são rapidamente erradicadas em grandes populações de sangue. Isso ocorre porque o indivíduo que carrega essas mutações tem uma aptidão física reduzida. As mutações recessivas, por outro lado, são diferentes. Uma mutação recessiva nociva pode “quebrar” um gene. Isto tem pouca ou nenhuma consequência se um indivíduo tiver uma cópia funcional do gene do seu outro progenitor. No entanto, isto pode ter consequências desastrosas quando um indivíduo herda duas cópias quebradas. Indivíduos com mais de um gene quase nunca herdam duas cópias quebradas. Portanto, a seleção natural ou os criadores não podem efetivamente selecionar contra eles a menos que haja um teste genético para a mutação. Por exemplo, se uma mutação está a 1% de freqüência em uma população de cães de raça, qualquer cão tem 0,01% de chance de herdar duas cópias da mutação – claramente uma chance muito pequena.
Problemas de consanguinidade
Assim, toda população canina – ou no contexto de cães de raça pura, toda raça de cão – contém uma abundância de raras mutações recessivas que estavam presentes em um indivíduo fundador ou surgiram espontaneamente na população canina algum tempo depois. Estas raras mutações dificilmente são problemáticas para indivíduos de raça superior porque quase sempre herdam pelo menos uma cópia de trabalho; no entanto, podem causar problemas reais para os indivíduos consanguíneos – animais que surgem do acasalamento de pais próximos.
Vamos considerar o que acontece com os cães num acasalamento mãe-filho. Uma mãe passa 50% do seu genoma para cada filhote, portanto cada mutação recessiva rara (<1% de freqüência) carregada pela mãe tem 50% de chance de ser transmitida a um filho. A prole de um acasalamento mãe-filho teria, portanto, 25% de chance de herdar duas cópias ruins das mutações que foram passadas para o filho. Este é um risco maior do que 100 vezes maior do que o de um cão de raça!
A consanguinidade em cães tem consequências reais. Pesquisas no laboratório Boyko mostraram que um aumento de 10% na consanguinidade pode levar a uma redução de 6% no tamanho adulto (crescimento fraco) e uma redução de seis a dez meses na vida útil. A redução do tamanho da ninhada e da fertilidade também é provável. Estes riscos ocorrem tanto da consanguinidade clássica quanto da deriva em populações pequenas onde cada indivíduo é um parente não tão distante. A avaliação desses riscos depende da quantificação precisa da probabilidade das mutações serem idênticas por descendência, ou herdadas do mesmo ancestral.
Cálculo do COI
Existem três maneiras de quantificar o coeficiente de consanguinidade (COI): (1) Usando um pedigree, (2) Tentando um pequeno conjunto de marcadores polimórficos, ou (3) Testando um painel de marcadores de todo o genoma. Como descobrir facilmente?
COI baseado em pedigree
Estas estimativas são baseadas na relação dos indivíduos em um pedigree. 25% é o valor de um acasalamento mãe-filho ou de um casal completo; 12,5% é o valor de um avô-avô ou meio-casalamento; e 6,25% é o valor de um primo de primeiro grau de acasalamento. Estes valores acumulam-se. Logicamente, todos os indivíduos têm COIs entre 0% (completamente consanguíneos) e 100% (completamente consanguíneos). Assim, três gerações de acasalamentos completos levariam a um COI de 50%.
De facto, o pedigree está completo até à fundação da raça. No entanto, na realidade, a maioria dos pedigrees só remontam talvez 5 a 10 gerações. A maioria das calculadoras COI assume que os antepassados originais do pedigree não estão relacionados. Portanto, um COI calculado a partir de um pedigree de 5 gerações pode ser muito inferior ao calculado a partir de um pedigree de 10 gerações. Isto é provavelmente muito menor que o verdadeiro COI se o pedigree completo de volta para os fundadores da raça fosse conhecido. Por esta razão, não há resposta para o que é um “bom” COI; tudo depende de quão completo é o pedigree. Além disso, por causa do princípio da segregação, dois indivíduos com COIs idênticos esperados de um pedigree podem ter níveis muito diferentes de consanguinidade. Isso depende de quais indivíduos herdam quais segmentos cromossômicos.
Incriminação consanguínea baseada em marcadores
Estas estimativas usam dezenas ou centenas de marcadores amplamente espaçados para estimar a consanguinidade. Cada marcador pode ser heterozigótico ou homozigótico (idêntico por estado). A heterozigose global do locus heterozygosity (HL) do painel é geralmente correlacionada com a consanguinidade (inbreeding). Entretanto, os valores absolutos de HL dependem dos marcadores que são escolhidos. Como um marcador raro sendo homozigoto é mais forte evidência de consanguinidade (identidade por descendência) do que um marcador comum sendo homozigoto, diferentes ponderações podem ser usadas para calcular estatísticas como relação interna (RI). Isto varia de -1 a 1. No entanto, a maioria do genoma não está ligada a nenhum marcador. Portanto, os estimadores não detectam a maioria dos traços de consanguinidade. Como resultado, faz com que estimadores baseados em marcadores sejam pouco adequados para diferenciar entre indivíduos com COIs similares (menos de 5-10% diferentes).
COI para todo o genoma
Esta estimativa é o padrão ouro para medir a consanguinidade. Ela requer pelo menos dezenas de milhares de marcadores espalhados pelo genoma. Isto é o que nós fazemos aqui no Embark. Com esta resolução, os traços de consanguinidade real podem ser observados diretamente como rastros de marcadores homozigotos. Acima de um certo tamanho, estes traços representam quase sempre identidade por declive, e assim podemos facilmente calcular o coeficiente de consanguinidade (a proporção do genoma que é idêntica por decente). Na Embark, usamos cerca de 1 milhão de pêlos-base, conhecidos como 1 centimorgan, como o tamanho mínimo de cada pista. Isto porque estamos interessados na consanguinidade até a fundação da raça; Lembre-se, para a maioria das raças de cães domésticos, isto é normalmente 50-100 gerações atrás.
Calcular o COI diretamente usando dados de todo o genoma tem várias vantagens. Não requer um pedigree. Também não depende de frequências de marcadores ou requer estatísticas complicadas para corrigir para marcadores raros/comuns. E finalmente, é directamente comparável entre estudos porque não depende das especificidades dos marcadores utilizados ou das populações em estudo. Considere as duas situações na figura abaixo: Enquanto os dois pedigrees têm o mesmo pedigree calculado COI (inset), o cálculo de todo o genoma dá dois COIs drasticamente diferentes.
Vias de consanguinidade são aparentes usando dados de todo o genoma, como você pode ver na figura abaixo. Estimadores baseados em pedigree e marcadores muitas vezes falham esses tratos. A comparação de um indivíduo com a distribuição COI para a raça permite saber se um cão é mais ou menos consanguíneo do que o esperado para a sua raça. Você pode visualizar os tratos de consanguinidade para ver onde no genoma eles são encontrados.
A determinação precisa dos tratos de consanguinidade é crucial para identificar mutações de doenças recessivas através do mapeamento da homozigocidade. É também para entender mais precisamente os riscos da consanguinidade dentro e através das raças. Embora algum nível de consanguinidade não possa ser evitado para a maioria das raças de cães de raça pura, e o risco de consanguinidade não deve ser a única consideração ao selecionar os companheiros, reduzir a carga de consanguinidade em uma população é um objetivo valioso. Em nosso próximo blog, discutiremos como a Embark ajuda os criadores a avaliar potenciais casais reprodutores. Também discutiremos como isso pode contribuir para a saúde a longo prazo da população reprodutora.
Para descobrir o COI do seu cão, faça o teste de DNA do cão da Embark enquanto também aprende informações importantes sobre raça e saúde.
Esta é a primeira parcela de uma série de blogs sobre consanguinidade. Autoria do próprio Adam Boyko, PhD, Chief Science Officer, e Aaron Sams, PhD, Research Scientist.