By Leave a Comment on Asymptomatic transmission of covid-19
  1. Allyson M Pollock, kansanterveystieteen professori1,
  2. James Lancaster, itsenäinen tutkija2
  1. 1Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK
  2. 2Newcastle upon Tyne, UK
  1. Correspondence to: A M Pollock Allyson.Pollock{at}newcastle.ac.uk

Mitä tiedämme ja mitä emme tiedä

Yhdistyneen kuningaskunnan 100 miljardin punnan ”Operaatio Moonshot”, jonka tarkoituksena on levittää covid-19:n massatestausta kaupunkeihin ja yliopistoihin eri puolilla maata, herättää kaksi keskeistä kysymystä. Kuinka tartuntavaarallisia ovat ihmiset, joiden testi on positiivinen mutta joilla ei ole oireita? Ja mikä on heidän osuutensa elävän viruksen leviämisessä?

Tautien hallinnassa on epätavallista, että positiivinen testitulos on ainoa kriteeri covid-19-tapaukselle. Normaalisti testi tukee kliinistä diagnoosia, ei korvaa sitä. Tämä kliinisen valvonnan puute tarkoittaa, että tiedämme hyvin vähän niiden positiivisen tuloksen saaneiden henkilöiden osuudesta, jotka ovat todella oireettomia koko infektionsa ajan, ja niiden osuudesta, jotka ovat paucisymptomaattisia (subkliinisiä), presymptomaattisia (saavat oireet myöhemmin) tai postinfektioita (joilla on edelleen havaittavissa aikaisemmasta infektiosta peräisin olevia viruksen RNA:n fragmentteja).

Aikaisemmat arviot, joiden mukaan 80 prosenttia infektioista on oireettomia, olivat liian korkeita, ja niitä on sittemmin tarkistettu siten, että ne ovat 17-20 prosenttia infektiota sairastavista henkilöistä.12 Tutkimuksia, joissa tätä osuutta on arvioitu, rajoittavat kuitenkin tapausmäärittelyjen heterogeenisuus, oireiden epätäydellinen arviointi ja oireiden riittämätön retrospektiivinen ja prospektiivinen seuranta.3 Noin 49 prosenttia aluksi oireettomiksi määritellyistä ihmisistä saa myöhemmin oireita.45

Ei ole myöskään selvää, missä määrin oireettomat ihmiset levittävät SARS-CoV-2:ta. Ainoa testi elävän viruksen toteamiseksi on virusviljely. PCR- ja sivuvirustestit eivät erota elävää virusta. Rutiinikäyttöön ei ole tällä hetkellä saatavilla mitään infektion tai tartuttavuuden testiä.678 Nykyisellään henkilöllä, jonka testi on positiivinen millä tahansa testillä, voi olla tai olla olematta aktiivinen infektio elävällä viruksella, ja hän voi olla tai olla olematta tartuttava.9

Viruskuorman, viruksen irtoamisen, infektion, tartuttavuuden ja tartuttavuuden keston välisiä suhteita ei tunneta hyvin. Tuoreessa järjestelmällisessä katsauksessa yhdessäkään tutkimuksessa ei pystytty viljelemään elävää virusta oireilevista osallistujista yhdeksännen sairastumispäivän jälkeen, vaikka kvantitatiivisissa PCR-diagnostiikkatesteissä viruskuormat olivat jatkuvasti korkeat. PCR-testien syklikynnysarvot (Ct-arvot) eivät kuitenkaan ole suoria viruskuorman mittareita, ja niihin voi liittyä virheitä.10

Viruskuorma näyttää olevan samanlainen oireilevilla ja oireettomilla henkilöillä, mutta RNA:n esiintyminen ei välttämättä edusta tarttuvaa elävää virusta. Viruksen RNA:n irtoamisen kesto (ensimmäisen ja viimeisen positiivisen PCR-tuloksen välinen aika mistä tahansa näytteestä) on lyhyempi henkilöillä, jotka pysyvät oireettomina, joten he ovat luultavasti vähemmän tartuntakykyisiä kuin henkilöt, jotka saavat oireita11.

Virusviljelytutkimukset viittaavat siihen, että SARS-CoV-2:ta sairastavista ihmisistä voi tulla tartuntakykyisiä yhdestä kahteen päivää ennen oireiden alkamista ja että he voivat olla tartuntakykyisiä jopa seitsemän päivää sen jälkeen; elinkelpoinen virus on suhteellisen lyhytikäinen.7 Oireenmukaisella ja oireiden alkamista edeltävällä tartunnalla on suurempi merkitys SARS-CoV-2:n leviämisessä kuin aidosti oireettomalla tartunnalla.121213

Tietyn ryhmän sisällä olevien kontaktien tartuntamäärät (sekundaarinen tartuntamäärä) voivat olla 3-25 kertaa alhaisemmat oireettomien kuin oireilevien henkilöiden kohdalla.1121415 Koko kaupungin laajuisessa levinneisyystutkimuksessa, johon osallistui lähes 10 miljoonaa ihmistä Wuhanissa, ei löytynyt todisteita oireettomasta tartunnasta.16 Yskä, joka on covid-19:n merkittävä oire, voi johtaa siihen, että virushiukkasia irtoaa paljon enemmän kuin puhumalla ja hengittämällä, joten ihmiset, joilla on oireinen infektio, ovat tarttuvampia läheisistä kontakteista riippumatta.17 Toisaalta oireettomilla ja ennakko-oireisilla ihmisillä voi olla enemmän kontakteja kuin oireisilla ihmisillä (jotka eristäytyvät toisistaan), mikä korostaa käsienpesun ja sosiaalisten etäännyttämistoimenpiteiden tärkeyttä kaikkien kannalta.

Hukattu tilaisuus

Koska testausta ei ole sisällytetty kliiniseen hoitoon, olemme hukanneet tärkeän tilaisuuden ymmärtää paremmin oireettoman infektion roolia tartunnassa. Koska esiintyvyys ja testausstrategiat vaihtelevat alueittain, positiivisen ja negatiivisen testituloksen saaneiden henkilöiden osuudet olisi julkaistava yhdessä testausstrategian tarkoituksen ja testatun väestöryhmän kanssa (terveiden ihmisten seulonta kouluissa, yliopistoissa, terveydenhuollossa ja sosiaalihuollossa tai oireilevien henkilöiden testaus). Myös positiivisen tuloksen saaneiden henkilöiden iän, etnisen alkuperän, sukupuolen ja asuinpaikan kirjaamista koskevia viranomaismääräyksiä on noudatettava.18

Oireettomien mutta tartunnan saaneiden henkilöiden etsiminen on kuin etsisi heinäsuovasta neuloja, jotka ilmestyvät ja ilmaantuvat uudelleen ohimenevästi, erityisesti silloin, kun tautiluvut laskevat.19 Joukkotestaus on vaarassa haitallista niukkojen resurssien väärinkäyttöä. Toinen huolenaihe on riittämättömästi arvioitujen testien käyttö seulontatyökaluina terveessä väestössä20.

Yhdistyneen kuningaskunnan testausstrategiaa on uudistettava hätätilanteita käsittelevän tieteellisen neuvoa-antavan työryhmän suosituksen mukaisesti, jonka mukaan ”oireilevien ihmisten nopealla testaamisella on todennäköisesti suurempi vaikutus positiivisten tapausten tunnistamiseen ja taudin leviämisen vähentämiseen kuin oireettomien ihmisten tiheällä testaamisella taudinpurkausalueella. ”21

Testaaminen olisi integroitava uudelleen kliiniseen hoitoon kliinisen ja kansanterveydellisen valvonnan alaisuuteen, ja tapausmäärittelyt olisi tehtävä kliinisen taudinmäärittelyn pohjalta. Tarvitaan huolellisesti suunniteltuja tapauksia ja kontakteja koskevia prospektiivisia tutkimuksia, jotta voidaan arvioida oireisten ja oireettomien henkilöiden tartuntamääriä. Näihin olisi kuuluttava tautipesäkkeiden huolellinen tutkiminen – esimerkiksi kaikkien sellaisten henkilöiden kontaktien testaaminen, joilla on selvä altistumishistoria, erityisesti korkean riskin ympäristöissä, kuten hoitokodeissa, vankiloissa ja muissa laitoksissa.

Kansallisen tilastokeskuksen22 tekemiä koronavirusinfektioita koskevia tutkimuksia ja REACT-tutkimusta23 voitaisiin laajentaa siten, että niihin sisältyisi osallistujien kliinistä seurantaa, johon yhdistettäisiin viruskuormitusta koskevat testit ja virusviljelyt. Se, ettei ole vahvaa näyttöä siitä, että oireettomat ihmiset ovat tartunnan aiheuttajia, on toinen hyvä syy keskeyttää massatestausten käyttöönotto kouluissa, yliopistoissa ja yhteisöissä.

Footnotes

  • Kilpailevat edut: Olemme lukeneet ja ymmärtäneet BMJ:n etujen ilmoittamista koskevan politiikan. AP oli riippumattoman SAGE:n jäsen.

  • Lausunnot ja vertaisarviointi: Ei toimeksiantoa; ulkopuolinen vertaisarviointi.

Tämä artikkeli on vapaasti käytettävissä BMJ:n verkkosivujen ehtojen mukaisesti covid-19-pandemian ajan tai kunnes BMJ toisin päättää. Artikkelia saa käyttää, ladata ja tulostaa mihin tahansa lailliseen, ei-kaupalliseen tarkoitukseen (mukaan lukien tekstin ja tietojen louhinta) edellyttäen, että kaikki tekijänoikeusmerkinnät ja tavaramerkit säilytetään.

https://bmj.com/coronavirus/usage

  1. ↵
    1. Buitrago-Garcia D,
    2. Egli-Gany D,
    3. Counotte MJ,
    4. et al

    . Oireettomien ja oireettomien SARS-CoV-2-infektioiden esiintyminen ja tartuntamahdollisuudet: elävä systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS Med2020;17:e1003346. doi:10.1371/journal.pmed.1003346. pmid:32960881

  2. ↵
    1. Byambasuren O,
    2. Cardona M,
    3. Bell K,
    4. Clark J,
    5. McLaws M-L,
    6. Glasziou P

    . Estimating the extent of asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: systematic review and meta-analysis.J Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada, 2020.

  3. ↵
    1. Meyerowitz EA,
    2. Richterman A,
    3. Bogoch II,
    4. Low N,
    5. Cevik M

    . Kohti SARS-CoV-2:n pysyvän oireettoman infektion tarkkaa ja järjestelmällistä karakterisointia. Lancet Infect Dis2020;S1473-3099(20)30837-9.pmid:33301725

  4. ↵
    1. He J,
    2. Guo Y,
    3. Mao R,
    4. Zhang J

    . Oireettoman koronavirustaudin osuus 2019: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Med Virol2020. doi:10.1002/jmv.26326 pmid:32691881

  5. ↵
    1. Yanes-Lane M,
    2. Winters N,
    3. Fregonese F,
    4. et al

    . Oireettoman tartunnan osuus COVID-19-positiivisten henkilöiden keskuudessa ja heidän tartuntapotentiaalinsa: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS One2020;15:e0241536. doi:10.1371/journal.pone.0241536. pmid:33141862

  6. ↵
    1. Beale S,
    2. Hayward A,
    3. Shallcross L,
    4. Aldridge RW,
    5. Fragaszy E

    . A rapid review and meta-analysis of the asymptomatic proportion of PCR-confirmed SARS-CoV-2 infections in community settings.Wellcome Open Research. 05 Nov 2020doi:10.12688/wellcomeopenres.16387..1

  7. ↵
    1. Cevik M,
    2. Tate M,
    3. Lloyd O,
    4. Maraolo AE,
    5. Schafers J,
    6. Ho A

    . SARS-CoV-2:n, SARS-CoV:n ja MERS-CoV:n viruskuorman dynamiikka, viruksen irtoamisen kesto ja tarttuvuus: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Lancet Microbe2020doi:10.1016/S2666-5247(20)30172-5

  8. ↵
    1. Deeks JJ,
    2. Brookes AJ,
    3. Pollock AM

    . Operation Moonshot -ehdotukset ovat tieteellisesti perusteettomia. BMJ2020;370:m3699. doi:10.1136/bmj.m3699 pmid:32963111

  9. ↵
    Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) 2020 interim case definition. 5 Aug 2020. https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/coronavirus-disease-2019-covid-19/case-definition/2020/08/05/

  10. ↵
    1. Dahdouh E,
    2. Lázaro-Perona F,
    3. Romero-Gómez MP,
    4. Mingorance J,
    5. García-Rodriguez J

    . SARS-CoV-2-diagnostisten PCR-määritysten Ct-arvoja ei pitäisi käyttää suorina arvioina viruskuormasta. J Infect2020;S0163-4453(20)30675-7. pmid:33131699

  11. ↵
    1. Walsh KA,
    2. Jordan K,
    3. Clyne B,
    4. et al

    . SARS-CoV-2:n havaitseminen, viruskuorma ja infektiivisyys infektion aikana. J Infect2020;81:357-71. doi:10.1016/j.jinf.2020..06.067 pmid:32615199

  12. ↵
    1. Qiu X,
    2. Nergiz AI,
    3. Maraolo AE,
    4. Bogoch II,
    5. Low N,
    6. Cevik M

    . Defining the role of asymptomatic and pre-symptomatic SARS-CoV-2 transmission: a living systematic review.medRxiv. 2020 Oct 06;2020.09.01.2020.09.01.20135194. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.01.20135194v2

  13. ↵
    1. Cevik M,
    2. Kuppalli K,
    3. Kindrachuk J,
    4. Peiris M

    . SARS-CoV-2:n virologia, leviäminen ja patogeneesi. BMJ2020;371:m3862. doi:10.1136/bmj.m3862 pmid:33097561

  • ↵
    1. Madewell ZJ,
    2. Yang Y,
    3. Longini IM Jr …,
    4. Halloran ME,
    5. Dean NE

    . SARS-CoV-2:n kotitaloussiirto: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi sekundaarikohtausten määrästä. JAMA Netw Open2020;3:e2031756. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 pmid:33315116

  • ↵
    1. Koh WC,
    2. Naing L,
    3. Chaw L,
    4. et al

    . Mitä tiedämme SARS-CoV-2:n tarttumisesta? Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi sekundaarikohtauksista ja niihin liittyvistä riskitekijöistä. PLoS One2020;15:e0240205. doi:10.1371/journal.pone.0240205 pmid:33031427

  • ↵
    1. Cao S,
    2. Gan Y,
    3. Wang C,
    4. et al

    . SARS-CoV-2-nukleiinihapposeulonnan jälkeinen SARS-CoV-2:n seulonta lähes kymmenellä miljoonalla asukkaalla Wuhanissa, Kiinassa. Nat Commun2020;11:5917. . doi:10.1038/s41467-020-19802-w pmid:33219229

  • ↵
    1. Chen PZ,
    2. Bobrovitz N,
    3. Premji Z,
    4. Koopmans M,
    5. Fisman DN,
    6. Gu FX

    . Heterogeneity in transmissibility and shedding SARS-CoV-2 via droplets and aerosols.medRxiv2020. doi:10.1101/2020.10.13.20212233

  • ↵
    1. Terveydensuojelu (Ilmoitus) -säädökset
    2. ↵
      1. Terveydensuojelu (ilmoitus) -säädökset

      . 2010. https://www.legislation.gov.uk/uksi/2010/659/regulation/4

    3. ↵
      1. Mahase E

      . Covid-19: Yliopistot ottavat käyttöön opiskelijoiden yhteistestauksen pitääkseen kampukset auki. BMJ2020;370:m3789. https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3789/rr-0. doi:10.1136/bmj.m3789 pmid:32994203

    4. ↵
      1. Deeks JJ,
      2. Raffle AE

      . Sivuvirtaustestit eivät voi sulkea pois SARS-CoV-2-infektiota. BMJ2020;371:m4787. doi:10.1136/bmj.m4787 pmid:33310701

    5. ↵
      SAGE 56th meeting on covid-19, 10 Sep 2020. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/928699/S0740_Fifty-sixth_SAGE_meeting_on_Covid-19.pdf

    6. ↵
      Office for National Statistics. Coronavirus (COVID-19) infektiotutkimus, Yhdistynyt kuningaskunta. https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/coronaviruscovid19infectionsurveypilot/11december2020

    7. ↵
      Imperial College London. REACT-tutkimus (Real-time Assessment of Community Transmission). https://www.imperial.ac.uk/medicine/research-and-impact/groups/react-study/