By Leave a Comment on Asymptomatic transmission of covid-19
  1. Allyson M Pollock, profesor zdrowia publicznego1,
  2. James Lancaster, niezależny badacz2
  1. 1Newcastle University, Newcastle upon Tyne, Wielka Brytania
  2. 2Newcastle upon Tyne, Wielka Brytania
  1. Correspondence to: A M Pollock Allyson.Pollock{at}newcastle.ac.uk

Co wiemy, a czego nie

Wydawana przez Wielką Brytanię za 100 mld funtów „Operacja Moonshot”, mająca na celu roll out masowych testów na obecność covid-19 do miast i uniwersytetów w całym kraju, rodzi dwa kluczowe pytania. Jak bardzo zakaźne są osoby, które mają pozytywny wynik testu, ale nie mają żadnych objawów? I, jaki jest ich udział w transmisji żywego wirusa?

Niezwykle w zarządzaniu chorobą, pozytywny wynik testu jest jedynym kryterium dla przypadku covid-19. Normalnie, test jest wsparciem dla klinicznej diagnozy, a nie jej substytutem. Ten brak nadzoru klinicznego oznacza, że wiemy bardzo mało o proporcjach ludzi z pozytywnymi wynikami, którzy są naprawdę bezobjawowi przez cały czas trwania ich infekcji i proporcjach, którzy są niedoobjawowi (subkliniczni), przedobjawowi (rozwijają objawy później) lub poinfekcyjni (z wirusowymi fragmentami RNA wciąż wykrywalnymi z wcześniejszej infekcji).

Wcześniejsze szacunki, że 80% zakażeń przebiega bezobjawowo, były zbyt wysokie i od tego czasu zostały skorygowane w dół do 17%-20% osób z zakażeniami.12 Badania szacujące ten odsetek są jednak ograniczone przez niejednorodność definicji przypadków, niepełną ocenę objawów oraz nieodpowiednie retrospektywne i prospektywne monitorowanie objawów.3 Około 49% osób początkowo określanych jako bezobjawowe rozwija następnie objawy.45

Nie jest również jasne, w jakim stopniu osoby bez objawów przenoszą SARS-CoV-2. Jedynym testem na obecność żywego wirusa jest hodowla wirusów. Testy PCR i lateral flow nie pozwalają na odróżnienie żywego wirusa. Żaden test na zakażenie lub zakaźność nie jest obecnie dostępny do rutynowego stosowania.678 W obecnej sytuacji osoba, u której jakikolwiek test daje wynik dodatni, może, ale nie musi mieć aktywnego zakażenia żywym wirusem i może, ale nie musi być zakaźna.9

Zależności między wiremią, wydalaniem wirusa, zakażeniem, zakaźnością i czasem trwania zakaźności nie są dobrze poznane. W ostatnim przeglądzie systematycznym w żadnym badaniu nie udało się wyhodować żywego wirusa od uczestników z objawami po dziewiątym dniu choroby, pomimo utrzymujących się wysokich ładunków wirusów w ilościowych testach diagnostycznych PCR. Jednak wartości progu cyklu (Ct) w testach PCR nie są bezpośrednimi miarami wiremii i są obarczone błędem.10

Pomimo że wiremia wydaje się być podobna u osób z objawami i bez objawów, obecność RNA niekoniecznie oznacza przenoszalność żywego wirusa. Czas wydalania wirusowego RNA (okres między pierwszym a ostatnim dodatnim wynikiem badania PCR dla dowolnej próbki) jest krótszy u osób, które pozostają bezobjawowe, więc są one prawdopodobnie mniej zakaźne niż osoby, u których występują objawy.11

Badania hodowli wirusów sugerują, że osoby z SARS-CoV-2 mogą stać się zakaźne na jeden do dwóch dni przed wystąpieniem objawów i pozostać zakaźne do siedmiu dni później; żywotność wirusa jest stosunkowo krótka.7 Przenoszenie objawowe i przedobjawowe odgrywa większą rolę w rozprzestrzenianiu się SARS-CoV-2 niż przenoszenie prawdziwie bezobjawowe.121213

Szacunki przenoszenia na kontakty w obrębie określonej grupy (wskaźnik wtórnego ataku) mogą być 3-25 razy niższe w przypadku osób, które są bezobjawowe, niż w przypadku osób z objawami.1121415 W ogólnomiejskim badaniu prewalencji obejmującym prawie 10 milionów osób w Wuhan nie znaleziono dowodów na przenoszenie bezobjawowe.16 Kaszel, który jest jednym z głównych objawów kowd-19, może powodować wydalanie znacznie większej liczby cząstek wirusowych niż rozmowa i oddychanie, dlatego osoby z zakażeniem objawowym są bardziej zakaźne, niezależnie od bliskiego kontaktu.17 Z drugiej strony osoby bezobjawowe i przedobjawowe mogą mieć więcej kontaktów niż osoby objawowe (które się izolują), co podkreśla znaczenie mycia rąk i zachowania dystansu społecznego dla wszystkich.

Zaprzepaszczona szansa

Nie włączając badań do opieki klinicznej, straciliśmy ważną okazję do lepszego zrozumienia roli bezobjawowego zakażenia w transmisji. Biorąc pod uwagę różnice w rozpowszechnieniu i strategiach testowania w poszczególnych regionach, proporcje osób z pozytywnymi i negatywnymi wynikami testów powinny być publikowane wraz z celem strategii testowania i testowaną populacją (badania przesiewowe zdrowych populacji w szkołach, na uniwersytetach, w służbie zdrowia i opiece społecznej lub testowanie osób z objawami). Należy również przestrzegać przepisów rządowych dotyczących rejestrowania wieku, pochodzenia etnicznego, płci i miejsca zamieszkania osób z dodatnimi wynikami.18

Szukanie osób, które są bezobjawowe, ale zakaźne, jest jak szukanie igieł, które pojawiają się i powracają przejściowo w stogu siana, zwłaszcza gdy wskaźniki spadają.19 Masowe testowanie grozi szkodliwą zmianą przeznaczenia ograniczonych zasobów. Kolejnym problemem jest stosowanie nieodpowiednio ocenionych testów jako narzędzi do badań przesiewowych w zdrowych populacjach.20

Testowanie powinno zostać ponownie włączone do opieki klinicznej z klinicznym i publicznym nadzorem zdrowotnym, a definicje przypadków powinny opierać się na diagnozie klinicznej. Starannie zaprojektowane badania prospektywne przypadków i kontaktów są potrzebne do oszacowania wskaźników transmisji przez osoby z objawami i bez objawów. Powinny one obejmować staranne badania ognisk epidemicznych – na przykład testowanie wszystkich kontaktów osób z wyraźną historią ekspozycji, szczególnie w środowiskach wysokiego ryzyka, takich jak domy opieki, więzienia i inne warunki instytucjonalne.

Badania zakażeń koronawirusem prowadzone przez Office for National Statistics22 i badanie REACT23 mogłyby zostać rozszerzone, aby objąć kliniczną obserwację uczestników w połączeniu z badaniami wiremii i hodowli wirusów. Brak mocnych dowodów na to, że osoby bezobjawowe są motorem transmisji jest kolejnym dobrym powodem do wstrzymania rozpowszechniania masowych testów w szkołach, uniwersytetach i społecznościach.

Przypisy

  • Konkurencyjne interesy: Zapoznaliśmy się i zrozumieliśmy politykę BMJ dotyczącą deklaracji interesów. AP był członkiem niezależnego SAGE.

  • Weryfikacja i peer review: Not Commissioned; externally peer review.

Ten artykuł jest udostępniany bezpłatnie do użytku zgodnie z warunkami strony internetowej BMJ na czas trwania pandemii covid-19 lub do czasu, gdy zostanie inaczej określony przez BMJ. Możesz używać, pobierać i drukować artykuł do wszelkich zgodnych z prawem, niekomercyjnych celów (w tym eksploracji tekstu i danych) pod warunkiem, że wszystkie informacje o prawach autorskich i znaki towarowe zostaną zachowane.

https://bmj.com/coronavirus/usage

  1. ↵
    1. Buitrago-Garcia D,
    2. Egli-Gany D,
    3. Counotte MJ,
    4. et al

    . Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: a living systematic review and meta-analysis. PLoS Med2020;17:e1003346. doi:10.1371/journal.pmed.1003346 pmid:32960881

  2. ↵
    1. Byambasuren O,
    2. Cardona M,
    3. Bell K,
    4. Clark J,
    5. McLaws M-L,
    6. Glasziou P

    . Oszacowanie zakresu bezobjawowego COVID-19 i jego potencjału do transmisji w społeczności: przegląd systematyczny i metaanaliza.J Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada, 2020.

  3. ↵
    1. Meyerowitz EA,
    2. Richterman A,
    3. Bogoch II,
    4. Low N,
    5. Cevik M

    . Towards an accurate and systematic characterisation of persistently asymptomatic infection with SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis2020;S1473-3099(20)30837-9.pmid:33301725

  4. ↪So_3693>
    1. He J,
    2. Guo Y,
    3. Mao R,
    4. Zhang J

    . Odsetek bezobjawowych zachorowań na koronawirusy 2019: przegląd systematyczny i metaanaliza. J Med Virol2020. doi:10.1002/jmv.26326 pmid:32691881

  • ↵
    1. Yanes-Lane M,
    2. Winters N,
    3. Fregonese F,
    4. et al

    . Proporcja bezobjawowego zakażenia wśród osób z pozytywnym wynikiem testu COVID-19 i ich potencjał transmisji: A systematic review and meta-analysis. PLoS One2020;15:e0241536. doi:10.1371/journal.pone.0241536. pmid:33141862

  • ↵
    1. Beale S,
    2. Hayward A,
    3. Shallcross L,
    4. Aldridge RW,
    5. Fragaszy E

    . A rapid review and meta-analysis of the asymptomatic proportion of PCR-confirmed SARS-CoV-2 infections in community settings.Wellcome Open Research. 05 Nov 2020doi:10.12688/wellcomeopenres.16387.1

  • ↵
    1. Cevik M,
    2. Tate M,
    3. Lloyd O,
    4. Maraolo AE,
    5. Schafers J,
    6. Ho A

    . SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe2020doi:10.1016/S2666-5247(20)30172-5

  • ↵
    1. Deeks JJ,
    2. Brookes AJ,
    3. Pollock AM

    . Operation Moonshot proposals are scientifically unsound. BMJ2020;370:m3699. doi:10.1136/bmj.m3699 pmid:32963111

  • ↵
    Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) 2020 interim case definition. 5 Aug 2020. https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/coronavirus-disease-2019-covid-19/case-definition/2020/08/05/
  • ↵
    1. Dahdouh E,
    2. Lázaro-Perona F,
    3. Romero-Gómez MP,
    4. Mingorance J,
    5. García-Rodriguez J

    . Wartości Ct z diagnostycznych testów PCR SARS-CoV-2 nie powinny być używane jako bezpośrednie szacunki wiremii. J Infect2020;S0163-4453(20)30675-7. pmid:33131699

  • ↵
    1. Walsh KA,
    2. Jordan K,
    3. Clyne B,
    4. et al

    . SARS-CoV-2 detection, viral load and infectivity over the course of an infection. J Infect2020;81:357-71. doi:10.1016/j.jinf.2020.06.067 pmid:32615199

  • ↵
    1. Qiu X,
    2. Nergiz AI,
    3. Maraolo AE,
    4. Bogoch II,
    5. Low N,
    6. Cevik M

    . Określenie roli bezobjawowej i przedobjawowej transmisji SARS-CoV-2: żywy przegląd systematyczny.medRxiv. 2020 Oct 06;2020.09.01.20135194. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.01.20135194v2

  • ↵
    1. Cevik M,
    2. Kuppalli K,
    3. Kindrachuk J,
    4. Peiris M

    . Virologia, przenoszenie i patogeneza SARS-CoV-2. BMJ2020;371:m3862. doi:10.1136/bmj.m3862 pmid:33097561

  • ↵
    1. Madewell ZJ,
    2. Yang Y,
    3. Longini IM Jr.,
    4. Halloran ME,
    5. Dean NE

    . Household transmission of SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis of secondary attack rate. JAMA Netw Open2020;3:e2031756. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 pmid:33315116

  • ↵
    1. Koh WC,
    2. Naing L,
    3. Chaw L,
    4. et al

    . Co wiemy o przenoszeniu SARS-CoV-2? A systematic review and meta-analysis of the secondary attack rate and associated risk factors. PLoS One2020;15:e0240205. doi:10.1371/journal.pone.0240205 pmid:33031427

  • ↵
    1. Cao S,
    2. Gan Y,
    3. Wang C,
    4. et al

    . Post-lockdown SARS-CoV-2 nucleic acid screening in nearly ten million residents of Wuhan, China. Nat Commun2020;11:5917. . doi:10.1038/s41467-020-19802-w pmid:33219229

  • ↵
    1. Chen PZ,
    2. Bobrovitz N,
    3. Premji Z,
    4. Koopmans M,
    5. Fisman DN,
    6. Gu FX

    . Heterogeneity in transmissibility and shedding SARS-CoV-2 via droplets and aerosols.medRxiv2020. doi:10.1101/2020.10.13.20212233

  • ↵
    1. Health Protection (Notification) Regulations

    . 2010. https://www.legislation.gov.uk/uksi/2010/659/regulation/4

  • ↵
    1. Mahase E

    . Covid-19: Universities roll out pooled testing of students in bid to keep campuses open. BMJ2020;370:m3789. https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3789/rr-0. doi:10.1136/bmj.m3789 pmid:32994203

  • ↵
    1. Deeks JJ,
    2. Raffle AE

    . Lateral flow tests cannot rule out SARS-CoV-2 infection. BMJ2020;371:m4787. doi:10.1136/bmj.m4787 pmid:33310701

  • ↵
    SAGE 56th meeting on covid-19, 10 Sep 2020. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/928699/S0740_Fifty-sixth_SAGE_meeting_on_Covid-19.pdf

  • ↵
    Office for National Statistics. Coronavirus (COVID-19) Infection Survey, UK. https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/coronaviruscovid19infectionsurveypilot/11december2020

  • ↵
    Imperial College London. Badanie REACT (Real-time Assessment of Community Transmission). https://www.imperial.ac.uk/medicine/research-and-impact/groups/react-study/