By Leave a Comment on Asymptomatische overdracht van covid-19
  1. Allyson M Pollock, hoogleraar volksgezondheid1,
  2. James Lancaster, onafhankelijk onderzoeker2
  1. 1Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK
  2. 2Newcastle upon Tyne, UK
  1. Correspondentie naar: A M Pollock Allyson.Pollock{at}newcastle.ac.uk

Wat we weten, en wat we niet weten

De Britse “Operation Moonshot” ter waarde van £100 miljard om in steden en universiteiten in het hele land massaal tests op covid-19 uit te voeren, doet twee belangrijke vragen rijzen. Hoe besmettelijk zijn mensen die positief testen maar geen symptomen hebben? En, wat is hun bijdrage aan de overdracht van levend virus?

Ongebruikelijk bij ziektebeheer is een positief testresultaat het enige criterium voor een covid-19 geval. Normaal gesproken is een test een ondersteuning voor de klinische diagnose, geen vervanging. Dit gebrek aan klinisch toezicht betekent dat we heel weinig weten over de proporties van mensen met positieve resultaten die echt asymptomatisch zijn gedurende het verloop van hun infectie en de proporties die paucisymptomatisch zijn (subklinisch), presymptomatisch (later symptomen ontwikkelen), of post-infectie (met virale RNA-fragmenten die nog detecteerbaar zijn van een eerdere infectie).

Eerdere schattingen dat 80% van de infecties asymptomatisch is, waren te hoog en zijn sindsdien naar beneden bijgesteld tot 17% à 20% van de mensen met infecties.12 Studies die dit aandeel schatten, worden echter beperkt door heterogeniteit in casusdefinities, onvolledige symptoombeoordeling en inadequate retrospectieve en prospectieve follow-up van symptomen.3 Ongeveer 49% van de mensen die aanvankelijk als asymptomatisch werden gedefinieerd, ontwikkelen later toch symptomen.45

Het is ook onduidelijk in welke mate mensen zonder symptomen SARS-CoV-2 overdragen. De enige test op levend virus is een viruskweek. PCR- en lateral flow-tests maken geen onderscheid tussen levend virus. Er is momenteel geen test van infectie of besmettelijkheid beschikbaar voor routinematig gebruik.678 Zoals de zaken er nu voor staan, kan een persoon die positief test met welk soort test dan ook al dan niet een actieve infectie met levend virus hebben, en al dan niet besmettelijk zijn.9

De relaties tussen virale belasting, virale uitscheiding, infectie, besmettelijkheid, en duur van besmettelijkheid zijn niet goed begrepen. In een recente systematische review was geen enkele studie in staat om levend virus te kweken van symptomatische deelnemers na de negende ziektedag, ondanks aanhoudend hoge virale ladingen in kwantitatieve PCR-diagnosetests. Cyclusdrempelwaarden (Ct) van PCR-tests zijn echter geen directe maatstaven voor de virale belasting en zijn onderhevig aan fouten.10

Hoewel de virale belasting bij mensen met en zonder symptomen vergelijkbaar lijkt te zijn, duidt de aanwezigheid van RNA niet noodzakelijk op overdraagbaar levend virus. De duur van de uitscheiding van viraal RNA (het interval tussen het eerste en het laatste positieve PCR-resultaat voor een monster) is korter bij mensen die asymptomatisch blijven, zodat zij waarschijnlijk minder besmettelijk zijn dan mensen die symptomen ontwikkelen.11

Virale kweekstudies suggereren dat mensen met SARS-CoV-2 één tot twee dagen voor het begin van de symptomen besmettelijk kunnen worden en tot zeven dagen daarna besmettelijk blijven; levensvatbaar virus is relatief kortlevend.7 Symptomatische en presymptomatische transmissie spelen een grotere rol in de verspreiding van SARS-CoV-2 dan echt asymptomatische transmissie.121213

De overdrachtspercentages naar contacten binnen een specifieke groep (secundaire aanvalspercentages) kunnen 3-25 keer lager zijn voor mensen die asymptomatisch zijn dan voor mensen met symptomen.1121415 In een stadsbreed prevalentieonderzoek onder bijna 10 miljoen mensen in Wuhan zijn geen aanwijzingen gevonden voor asymptomatische overdracht.16 Hoesten, een prominent symptoom van covid-19, kan ertoe leiden dat veel meer virusdeeltjes worden verspreid dan praten en ademen, zodat mensen met symptomatische infecties besmettelijker zijn, ongeacht nauw contact.17 Aan de andere kant kunnen asymptomatische en presymptomatische mensen meer contacten hebben dan symptomatische mensen (die zich isoleren), wat het belang onderstreept van handen wassen en sociale afstandsmaatregelen voor iedereen.

Gemiste kans

Door het niet integreren van testen in de klinische zorg, hebben we een belangrijke kans gemist om de rol van asymptomatische infectie in de transmissie beter te begrijpen. Gezien de variatie in prevalentie en teststrategieën per regio, moeten de percentages mensen met positieve en negatieve testresultaten worden gepubliceerd, samen met het doel van de teststrategie en de geteste populatie (screening van gezonde populaties op scholen, universiteiten, en de gezondheids- en sociale zorg, of het testen van mensen met symptomen). Ook moeten de overheidsvoorschriften inzake de registratie van leeftijd, etniciteit, geslacht en woonplaats van mensen met positieve resultaten worden nageleefd.18

Het zoeken naar mensen die asymptomatisch maar toch besmettelijk zijn, is als het zoeken naar naalden die voor korte tijd in hooibergen verschijnen en weer verschijnen, vooral wanneer de percentages dalen.19 Massaal testen brengt het risico met zich mee dat schaarse middelen op schadelijke wijze worden misbruikt. Een ander punt van zorg is het gebruik van onvoldoende geëvalueerde tests als screeninginstrumenten bij gezonde bevolkingsgroepen.20

De teststrategie van het VK moet worden bijgesteld overeenkomstig de aanbeveling van de wetenschappelijke adviesgroep voor noodsituaties dat “snel testen van symptomatische mensen waarschijnlijk meer effect heeft op het identificeren van positieve gevallen en het terugdringen van de overdracht dan het frequent testen van asymptomatische mensen in een uitbraakgebied. “21

Testen moet weer in de klinische zorg worden geïntegreerd, met toezicht op de kliniek en de volksgezondheid en gevalsdefinities op basis van klinische diagnose. Zorgvuldig opgezette prospectieve studies van gevallen en contacten zijn nodig om de overdrachtspercentages door mensen met en zonder symptomen te schatten. Deze moeten zorgvuldig onderzoek van uitbraken omvatten – bijvoorbeeld het testen van alle contacten van mensen met een duidelijke geschiedenis van blootstelling, vooral in risicovolle omgevingen zoals verpleeghuizen, gevangenissen en andere institutionele omgevingen.

Coronavirusinfectie-enquêtes door het Office for National Statistics22 en de REACT-enquête23 zouden kunnen worden uitgebreid met klinische follow-up van de deelnemers in combinatie met tests van de viral load en viruskweken. Het ontbreken van sterk bewijs dat asymptomatische mensen een drijvende kracht achter de overdracht zijn, is een andere goede reden om de uitrol van massale tests in scholen, universiteiten en gemeenschappen te pauzeren.

Footnotes

  • Belangenverstrengeling: Wij hebben het BMJ-beleid inzake de verklaring van belangen gelezen en begrepen. AP was lid van het onafhankelijke SAGE.

  • Beoordeling en peer review: Not Commissioned; extern peer reviewed.

Dit artikel wordt vrij ter beschikking gesteld voor gebruik in overeenstemming met de websitevoorwaarden van BMJ voor de duur van de covid-19-pandemie of totdat anders wordt bepaald door BMJ. U mag het artikel gebruiken, downloaden en afdrukken voor elk wettig, niet-commercieel doel (inclusief tekst- en datamining), op voorwaarde dat alle auteursrechtvermeldingen en handelsmerken behouden blijven.

https://bmj.com/coronavirus/usage

  1. ↵
    1. Buitrago-Garcia D,
    2. Egli-Gany D,
    3. Counotte MJ,
    4. et al

    . Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: a living systematic review and meta-analysis. PLoS Med2020;17:e1003346. doi:10.1371/journal.pmed.1003346 pmid:32960881

  2. ↵
    1. Byambasuren O,
    2. Cardona M,
    3. Bell K,
    4. Clark J,
    5. McLaws M-L,
    6. Glasziou P

    . Estimating the extent of asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: systematic review and meta-analysis.J Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada, 2020.

  3. ↵
    1. Meyerowitz EA,
    2. Richterman A,
    3. Bogoch II,
    4. Low N,
    5. Cevik M

    . Towards an accurate and systematic characterisation of persistently asymptomatic infection with SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis2020;S1473-3099(20)30837-9.pmid:33301725

  4. ↵
    1. He J,
    2. Guo Y,
    3. Mao R,
    4. Zhang J

    . Proportion of asymptomatic coronavirus disease 2019: Een systematische review en meta-analyse. J Med Virol2020. doi:10.1002/jmv.26326 pmid:32691881

  5. ↵
    1. Yanes-Lane M,
    2. Winters N,
    3. Fregonese F,
    4. et al

    . Proportion of asymptomatic infection among COVID-19 positive persons and their transmission potential: A systematic review and meta-analysis. PLoS One2020;15:e0241536. doi:10.1371/journal.pone.0241536 pmid:33141862

  6. ↵
    1. Beale S,
    2. Hayward A,
    3. Shallcross L,
    4. Aldridge RW,
    5. Fragaszy E

    . A rapid review and meta-analysis of the asymptomatic proportion of PCR-confirmed SARS-CoV-2 infections in community settings.Wellcome Open Research. 05 Nov 2020doi:10.12688/wellcomeopenres.16387.1

  7. ↵
    1. Cevik M,
    2. Tate M,
    3. Lloyd O,
    4. Maraolo AE,
    5. Schafers J,
    6. Ho A

    . SARS-CoV-2, SARS-CoV, en MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe2020doi:10.1016/S2666-5247(20)30172-5

  8. ↵
    1. Deeks JJ,
    2. Brookes AJ,
    3. Pollock AM

    . Operation Moonshot proposals are scientifically unsound. BMJ2020;370:m3699. doi:10.1136/bmj.m3699 pmid:32963111

  9. ↵
    Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) 2020 tussentijdse gevalsdefinitie. 5 aug 2020. https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/coronavirus-disease-2019-covid-19/case-definition/2020/08/05/
  10. ↵
    1. Dahdouh E,
    2. Lázaro-Perona F,
    3. Romero-Gómez MP,
    4. Mingorance J,
    5. García-Rodriguez J

    . Ct-waarden van diagnostische PCR-tests voor SARS-CoV-2 mogen niet worden gebruikt als directe schattingen van de virale belasting. J Infect2020;S0163-4453(20)30675-7. pmid:33131699

  11. ↵
    1. Walsh KA,
    2. Jordan K,
    3. Clyne B,
    4. et al

    . SARS-CoV-2 detectie, virale belasting en infectiviteit in de loop van een infectie. J Infect2020;81:357-71. doi:10.1016/j.jinf.2020.06.067 pmid:32615199

  12. ↵
    1. Qiu X,
    2. Nergiz AI,
    3. Maraolo AE,
    4. Bogoch II,
    5. Low N,
    6. Cevik M

    . Defining the role of asymptomatic and pre-symptomatic SARS-CoV-2 transmission: a living systematic review.medRxiv. 2020 Oct 06;2020.09.01.20135194. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.01.20135194v2

  13. ↵
    1. Cevik M,
    2. Kuppalli K,
    3. Kindrachuk J,
    4. Peiris M

    . Virologie, transmissie, en pathogenese van SARS-CoV-2. BMJ2020;371:m3862. doi:10.1136/bmj.m3862 pmid:33097561

  14. ↵
    1. Madewell ZJ,
    2. Yang Y,
    3. Longini IM Jr.,
    4. Halloran ME,
    5. Dean NE

    . Huishoudelijke transmissie van SARS-CoV-2: een systematische review en meta-analyse van het secundaire aanvalspercentage. JAMA Netw Open2020;3:e2031756. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 pmid:33315116

  15. ↵
    1. Koh WC,
    2. Naing L,
    3. Chaw L,
    4. et al

    . Wat weten we over de overdracht van SARS-CoV-2? A systematic review and meta-analysis of the secondary attack rate and associated risk factors. PLoS One2020;15:e0240205. doi:10.1371/journal.pone.0240205 pmid:33031427

  16. ↵
    1. Cao S,
    2. Gan Y,
    3. Wang C,
    4. et al

    . Post-lockdown SARS-CoV-2 nucleïnezuurscreening in bijna tien miljoen inwoners van Wuhan, China. Nat Commun2020;11:5917. . doi:10.1038/s41467-020-19802-w pmid:33219229

  17. ↵
    1. Chen PZ,
    2. Bobrovitz N,
    3. Premji Z,
    4. Koopmans M,
    5. Fisman DN,
    6. Gu FX

    . Heterogeniteit in overdraagbaarheid en uitscheiding SARS-CoV-2 via druppels en aërosolen.medRxiv2020. doi:10.1101/2020.10.13.20212233

  18. ↵
    1. Health Protection (Notification) Regulations

    . 2010. https://www.legislation.gov.uk/uksi/2010/659/regulation/4

  19. ↵
    1. Mahase E

    . Covid-19: Universiteiten testen studenten gezamenlijk in een poging campussen open te houden. BMJ2020;370:m3789. https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3789/rr-0. doi:10.1136/bmj.m3789 pmid:32994203

  20. ↵
    1. Deeks JJ,
    2. Raffle AE

    . Laterale flow tests kunnen SARS-CoV-2 infectie niet uitsluiten. BMJ2020;371:m4787. doi:10.1136/bmj.m4787 pmid:33310701

  21. ↵
    SAGE 56e bijeenkomst over covid-19, 10 sep 2020. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/928699/S0740_Fifty-sixth_SAGE_meeting_on_Covid-19.pdf

  22. ↵
    Office for National Statistics. Coronavirus (COVID-19) Infection Survey, UK. https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/coronaviruscovid19infectionsurveypilot/11december2020
  23. ↵
    Imperial College London. Real-time Assessment of Community Transmission (REACT) Study. https://www.imperial.ac.uk/medicine/research-and-impact/groups/react-study/