Charles Levine
Tiedekunnan vertaisarvioitu
Etanolin (EtOH) liiallisella kulutuksella on monia haitallisia vaikutuksia ihmiskehoon. Sydän on EtOH:n kulutuksen aiheuttamien vaurioiden kohde, sillä EtOH:n krooninen kulutus johtaa sydämen toiminnan heikkenemiseen ja rakenteellisiin sydänsairauksiin, kuten laajentuneeseen kardiomyopatiaan. 1) Tarkka mekanismi, jolla EtOH:lla on haitallisia vaikutuksia sydämeen, on edelleen huonosti tunnettu, ja se on aktiivisen tutkimuksen kohteena. Tässä raportissa keskitytään joihinkin ehdotettuihin mekanismeihin ja joihinkin viimeaikaisiin edistysaskeliin EtOH:n aiheuttaman kardiomyopatian patogeneesin ymmärtämisessä.
Alkoholiperäisen kardiomyopatian patogeneesi on todennäköisesti monitekijäinen, ja nykyiset todisteet viittaavat siihen, että vähentyneellä eksitaatio/kontraktiokytkennällä, oksidatiivisella vaurioitumisella ja kalvojen destabilisaatiolla on merkitystä sydänlihassoluissa. Keskeistä käynnistävää tapahtumaa ei kuitenkaan tunneta. Alkoholiperäisen kardiomyopatian taustalla olevan patogeneesin selittämiseksi on esitetty useita teorioita. Tässä tarkastellaan kahta johtavaa teoriaa.
Ajatus siitä, että apoptoosi on alkoholikardiomyopatiassa havaittujen sydänlihasvaurioiden taustalla, esitettiin ensimmäisen kerran vuonna 2000 Chenin ja muiden tutkijoiden toimesta, ja se perustui havaintoon, jonka mukaan useiden apoptoosin merkkiaineiden havaittiin olevan koholla monissa sydänsairauksissa.2-4 Tuoreemmassa tutkimuksessa tarkasteltiin 20 pitkäaikaisen alkoholistin kuolemanjälkeistä sydäntä ja verrattiin niitä alkoholittomiin kontrollihenkilöihin ja sydämiin, jotka saatiin potilailta, joilla oli kohonnut verenpaine, mutta joilla ei ollut alkoholismia. Apoptoosin histologinen värjäys käyttäen terminaalista deoksinukleotidyylitransferaasin d-UTP-nick-end labeling -menetelmää (TUNEL) sekä useiden apoptoosin merkkiaineiden, kuten Bcl-2:n ja aktivoituneen kaspaasi-3:n, värjäys paljasti, että alkoholistien ja verenpainetautia sairastavien sydämissä apoptoosin taso oli merkittävästi kohonnut verrattuna kontrollisydämiin(5) . Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan onnistuttu tunnistamaan mitään mekanistista yhteyttä EtOH-altistuksen ja sydänlihassolujen kuoleman välillä.
Toisesta teoriasta on käytetty nimitystä asetaldehydin myrkyllisyysteoria (acetaldehyde toxicity theory), jonka ovat laatineet Cai et al.(6) Teoria perustuu useita vuosikymmeniä sitten rotilla tehtyyn havaintoon, jonka mukaan akuutti EtOH-altistus voi heikentää sydämen supistumiskykyä.(7) Silloin oletettiin, että EtOH-altistuksen pitkäaikaiset vaikutukset sydämen supistumiskykyyn voivat johtua joko kroonisesta altistumisesta EtOH:lle itselleen tai altistumisesta EtOH:n myrkylliselle aineenvaihduntatuotteelle, mahdollisesti asetaldehydille, joka metaboloituu EtOH:sta maksassa alkoholidehydrogenaasi- ja P450IIE1-entsyymien avulla.(8)
Selvittääkseen asetaldehydin tarkat vaikutukset erilaisiin solu- ja fysiologisiin prosesseihin Li ja Ren tekivät äskettäin tyylikkään tutkimuksen, jossa käytettiin siirtogeenisiä hiiriä. Nämä hiiret ilmentävät siirtogeeniä, joka koodaa ihmisen alkoholidehydrogenaasientsyymiä.(9) Ruokkimalla näitä hiiriä suurilla etanolimäärillä he pystyivät simuloimaan seerumin korkeita asetaldehydipitoisuuksia, joita havaitaan ihmisen kroonisilla alkoholisteilla. Kirjoittajat syöttivät EtOH:ta siirtogeenisille ja ei-siirtogeenisille vertailuhiirille ja analysoivat näitä hiiriä sydämen insuliinisignaalin, sydämen oksidatiivisen ja endoplasmiseen retikulumiin (ER) kohdistuvan stressin sekä sydämen yleisen toiminnan osalta. Mahdolliset erot näiden kahden ryhmän välillä voisivat sitten johtua lisääntyneestä asetaldehydialtistuksesta.
Interressantti on, että kirjoittajat löysivät merkittäviä eroja näiden kahden hiiriryhmän välillä kaikissa testatuissa prosesseissa. Aiemmin oli tiedetty, että krooninen EtOH:n nauttiminen johtaa heikentyneeseen glukoosinsietokykyyn ja aivojen toimintahäiriöihin, jotka ovat seurausta heikentyneestä insuliinireseptorin signaloinnista. Ei kuitenkaan ollut selvää, liittyivätkö nämä vaikutukset lainkaan EtOH:n aiheuttamaan kardiomyopatiaan. Tässä tutkimuksessa saatiin näyttöä siitä, että nämä vaikutukset todellakin vaikuttavat alkoholiperäisen kardiomyopatian patogeneesiin. Krooninen alkoholiruokinta johti glukoosi-intoleranssiin, sydämen heikentyneeseen glukoosinottoon, sydämen hypertrofiaan ja supistumishäiriöihin kontrollihiirillä. Alkoholidehydrogenaasin siirtogeeni voimisti näitä vaikutuksia merkittävästi. Siten asetaldehydialtistus välittää suoraan EtOH:n myrkyllisyyttä sydämeen ja saattaa olla alkoholin aiheuttaman kardiomyopatian patogeneesin taustalla.
Vaikka edellä mainitussa tutkimuksessa ei käsitelty suoraan asetaldehydin roolia ER:ssä ja oksidatiivista stressiä, Renin laboratorion aiemmat tutkimukset osoittivat, että asetaldehydi ja etanoli indusoivat molemmat reaktiivisten happilaatujen synnyn ja siitä johtuvan apoptoosin inhimillisissä sydänlihassoluissa.(10) Tämä havainto antaa lisää näyttöä asetaldehydin myrkyllisyysteorialle, ja lisäksi se selittää osan edellä mainituista Chenin ym. havainnoista, joiden mukaan apoptoosi on alkoholiperäisen kardiomyopatian patogeneesin taustalla. Näin ollen molempia alkoholiperäisen kardiomyopatian patogeneesiä koskevia teorioita voidaan pitää toisiaan täydentävinä, ja asetaldehydin toksisuusteoria on perimmäisen apoptoosin taustalla, joka saattaa vaikuttaa merkittävästi sydämen toimintahäiriöihin.
Nämä tutkimukset tarjoavat vakuuttavan selityksen alkoholiperäisen kardiomyopatian patogeneesille, mutta ne eivät tarjoa selitystä kliinisesti havaitulle taudin palautuvuudelle EtOH:n pidättäytymisen myötä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että jo 10 viikon pidättäytyminen voi parantaa merkittävästi sydämen toimintaa potilailla, joilla on alkoholikardiomyopatia. (11-13) Kun otetaan huomioon, että EtOH:n aiheuttama sydämen lopullinen insultti johtaa apoptoosiin ja että kardiomyopatia voi olla palautuva, ehkä aikuisten kantasoluista tapahtuvalla myosyyttien regeneroitumisella voi olla merkittävä rooli sydämen toiminnan palautumisessa EtOH:sta pidättäytymisen jälkeen. Tämä havainto itsessään voisi olla erittäin jännittävä, kun tätä reparatiivista potentiaalia hyödynnetään myös muiden sydänsairauksien hoidossa.
Charles Levine on neljännen vuoden lääketieteen opiskelija NYU:n lääketieteellisessä tiedekunnassa.
Vertaisarvioinnin suoritti tohtori Robert Donnino, NYU:n kardiologian osasto
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Alkoholinkäyttö ja idiopaattinen dilatoiva kardiomyopatia: tapauskontrollitutkimus. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Insuliinin kaltainen kasvutekijä I hidastaa etanolin aiheuttamaa apoptoottista signalointia kardiomyosyyteissä. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Alkoholiperäinen kardiomyopatia: esiintyvyys, kliiniset ominaisuudet ja patofysiologia. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Alkoholinkäyttö ja sydämen vajaatoiminta: systemaattinen katsaus. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Evidence of apoptosis in alcoholic cardiomyopathy. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alkoholiperäinen kardiomyopatia: Asetaldehydi, insuliinittomuus ja ER-stressi. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Aldehydidehydrogenaasi 2:n kudosjakauma ja ALDH2-geenin hajoamisen vaikutukset alkoholin aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien ilmentymiseen. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehydidihydrogenaasi-2 (ALDH2) parantaa kroonisen alkoholin nauttimisen aiheuttamaa sydänlihaksen insuliiniresistenssiä ja endoplasmisen retikulumin stressiä. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothionein lievittää oksidatiivisen stressin aiheuttamaa endoplasmisen retikulumin stressiä ja sydänlihaksen toimintahäiriötä. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Vaikean alkoholistisen kardiomyopatian taantuminen 10 viikon pidättäytymisen jälkeen. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Jaa: Twitter | Facebook | Sähköposti