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RECEPTEURS ET TRANSPORTEURS DE NEUROTRANSMETRES DANS LA SCHIZOPHRENIE

Une composante majeure des études utilisant le tissu post-mortem du SNC a été dirigée vers la compréhension du rôle des récepteurs et des transporteurs de neurotransmetteurs dans la pathologie de la schizophrénie. En effet, ces sites peuvent être manipulés par des agents thérapeutiques et, dans de nombreux cas, sont les sites d’action de médicaments dont l’activité antipsychotique a été prouvée.1 De plus, ce sont principalement les observations neuropharmacologiques utilisant des médicaments qui ciblent les récepteurs et les transporteurs de neurotransmetteurs qui ont permis de formuler des hypothèses sur la pathologie de la schizophrénie2. Ces hypothèses ont impliqué les systèmes dopaminergique, sérotonergique, cholinergique, glutamatergique ou gamma aminobutyrique (GABA)ergique dans la pathologie de la schizophrénie.

Etudes sur les systèmes dopaminergiques

La constatation que les médicaments antipsychotiques sont des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et que les agonistes des récepteurs de la dopamine peuvent provoquer ou exacerber les psychoses a étayé l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie qui existe depuis longtemps2. Cette hypothèse propose que les voies dopaminergiques hyperactives dans le SNC jouent un rôle central dans la pathologie de la maladie. Les travaux récents sur les systèmes dopaminergiques, réalisés à partir de tissus post-mortem, se sont principalement concentrés sur les niveaux d’ARNm des différents récepteurs de la dopamine dans le cortex des sujets atteints de schizophrénie. Ainsi, une étude a rapporté une augmentation de l’ARNm pour le récepteur D2longer de la dopamine dans le cortex frontal de sujets atteints de schizophrénie.3 Cette découverte, ainsi que le rapport d’une augmentation de l’ARNm pour le récepteur D4 de la dopamine dans le cortex mais pas dans le caudate de sujets atteints de schizophrénie,4 suggèrent qu’il pourrait y avoir des anomalies dans l’expression des récepteurs corticaux de la dopamine associées à la maladie. Malheureusement, l’absence de radioligands spécifiques pour les récepteurs D4 et D2 plus longs de la dopamine signifie qu’il n’est pas possible de déterminer si ces changements dans les niveaux d’expression ont entraîné des changements dans les protéines des récepteurs dans le cortex des sujets atteints de schizophrénie. Ceci est important car il ne semble pas y avoir de changement dans la densité des récepteurs globaux de la dopamine D2-like ou de la dopamine D1-like dans le cortex frontal des sujets atteints de schizophrénie5.

Etudes sur les systèmes sérotoninergiques

Il est de plus en plus admis que les médicaments antipsychotiques qui se lient à la fois à la famille des récepteurs de type D2 de la dopamine et au récepteur de la sérotonine (5HT)2A ont amélioré les résultats cliniques.6 Cela signifie qu’une attention croissante a été accordée au statut des marqueurs sérotoninergiques dans les tissus post-mortem de sujets atteints de schizophrénie. Un certain nombre de rapports font état d’une diminution de la densité des récepteurs 5HT2A corticaux dans la schizophrénie (pour une revue, voir Dean7), un changement qui ne fait pas partie d’une modification généralisée des marqueurs sérotoninergiques dans le cortex frontal des sujets atteints de schizophrénie.8 De plus en plus de preuves suggèrent que la diminution des récepteurs 5HT2A corticaux dans la schizophrénie est liée, au moins en partie, à la pathologie de la maladie plutôt qu’à un effet du traitement médicamenteux au cours de la vie. Ces preuves incluent le fait que les modifications des récepteurs 5HT2A dans le cortex d’humains et de rats traités avec les mêmes médicaments antipsychotiques ne se marient pas9, que les niveaux d’ARNm des récepteurs 5HT2A sont seulement diminués dans le cortex préfrontal de sujets non traités avec des médicaments antipsychotiques pendant six mois avant la mort10 et que les récepteurs 5HT2A corticaux ne sont pas modifiés chez les sujets atteints de troubles bipolaires recevant des médicaments antipsychotiques jusqu’à la mort11. Cependant, conclure que toutes les modifications des récepteurs 5HT2A dans les tissus post-mortem de sujets atteints de schizophrénie sont liées à la pathologie de la maladie doit être tempéré par l’observation que, dans le planum temporale, des modifications complexes de la densité des récepteurs 5HT2A semblent être apparues en raison des effets à la fois pathologiques et des médicaments antipsychotiques12.

On pourrait prédire que si le récepteur 5HT2A était central dans la pathologie de la schizophrénie, il y aurait une association entre une mutation spécifique du gène du récepteur 5HT2A et la maladie. En utilisant l’ADN de tissus périphériques, un certain nombre d’études ont suggéré que les mutations du gène du récepteur 5HT2A sont associées à la schizophrénie.13 En revanche, les études utilisant des tissus obtenus post-mortem n’ont pas montré d’association entre des mutations spécifiques du gène du récepteur 5HT2A et la schizophrénie ou la densité du récepteur dans le cortex.14,15 Par conséquent, les données provenant de tissus post-mortem ne favorisent pas l’argument selon lequel les mutations du récepteur 5HT2A sont associées à la schizophrénie ou modulent les niveaux du récepteur dans le cortex humain. Par conséquent, des efforts supplémentaires sont nécessaires pour identifier le mécanisme qui a réduit la densité des récepteurs 5HT2A corticaux dans la schizophrénie.

Etudes sur les systèmes cholinergiques

Une compréhension croissante que les aberrations dans les fonctions du SNC qui sont modulées par le système cholinergique pourraient causer certains des symptômes de la schizophrénie a conduit à la suggestion que les changements dans ce système doivent être impliqués la pathologie de la maladie.16. En particulier, des études récentes ont porté sur les récepteurs par lesquels l’acétylcholine peut exercer ses effets dans le SNC, qui sont divisés en deux grandes familles, les récepteurs nicotiniques et les récepteurs muscariniques17. Les récepteurs peuvent être délimités par leur capacité à se lier respectivement à la nicotine et à la muscarine et ont des modes d’action différents ; les récepteurs nicotiniques sont des canaux ioniques déclenchés et les récepteurs muscariniques sont liés à une protéine G.

Les questions fondamentales affectant l’étude des récepteurs nicotiniques dans les tissus post-mortem sont que l’inhalation de nicotine augmente les niveaux des récepteurs nicotiniques18 et qu’il y a un niveau accru d’auto-administration de nicotine dans la schizophrénie19. Cependant, une diminution des niveaux de récepteurs nicotiniques a été signalée dans l’hippocampe, le cortex et la caudale de sujets atteints de schizophrénie18, ce qui semble donc être un effet indépendant de l’auto-administration de nicotine. Une autre étude portant sur le caudé a fait état d’une diminution des récepteurs nicotiniques dans la schizophrénie, en dépit de l’augmentation des niveaux de récepteurs présents dans les tissus de sujets témoins ayant des antécédents de tabagisme.20 Une étude a fait état de niveaux de récepteurs nicotiniques dans le striatum d’un groupe de sujets schizophrènes âgés ayant reçu un traitement à long terme par des antipsychotiques, supérieurs aux niveaux des tissus de l’ensemble du groupe témoin et des membres de ce groupe ayant des antécédents de tabagisme.21 Les données de cette étude pourraient indiquer que le traitement antipsychotique à long terme augmente les niveaux de récepteurs nicotiniques, ou qu’il pourrait y avoir un effet de l’augmentation du tabagisme chez les sujets atteints de schizophrénie. L’absence d’augmentation des récepteurs nicotiniques dans les tissus de rats traités pendant six semaines avec l’halopéridol, un antipsychotique, plaide contre l’augmentation de ces mêmes récepteurs dans les tissus humains.18 En résumé, bien que le poids des données actuelles soutienne l’argument selon lequel il y a une diminution des récepteurs nicotiniques dans le SNC des sujets atteints de schizophrénie, la signification pathologique de cette découverte doit être élucidée. Cependant, cette découverte ajouterait du crédit à la suggestion que les sujets atteints de schizophrénie peuvent s’auto-médicamenter avec de la nicotine pour soulager les symptômes causés par des anomalies dans les voies liées aux récepteurs nicotiniques associées à la maladie.

L’un des principaux obstacles à l’étude des récepteurs muscariniques dans le SNC humain a été le manque de radioligands spécifiques aux récepteurs. Cependant, grâce à l’utilisation de radioligands sélectifs et d’agents de déplacement, il est maintenant possible d’étudier la densité des combinaisons de récepteurs muscariniques dans les tissus du SNC post-mortem. Grâce à cette approche, une diminution des récepteurs muscariniques1/4 (M1/4) a été signalée dans le putamen caudé22 et l’hippocampe23 de sujets atteints de schizophrénie. La modification des récepteurs M1/4 dans le caudé n’était pas accompagnée d’une modification de l’ARNm codant pour le récepteur M1 dans les tissus des mêmes donneurs24. Cela pourrait indiquer soit que la diminution de la liaison du radioligand était due à un changement de la densité du seul récepteur M4, soit que la diminution de la protéine du récepteur n’était pas accompagnée d’un changement des niveaux de l’ARNm pour ce récepteur.

En utilisant une approche similaire, une diminution des récepteurs M2/4 a également été rapportée dans le caudé-putamen dans la schizophrénie25. De manière significative, l’ARNm du récepteur M2 était soit absent, soit présent à des niveaux très faibles, dans le caudat-putamen des individus utilisés dans l’étude sur le radioligand M2/4.24 Une conclusion qui peut être tirée de ces données est qu’il n’y a pas de récepteurs M2 dans le caudat-putamen humain et que, par conséquent, la diminution de la liaison du radioligand était uniquement due à une diminution des récepteurs M4. Cette proposition serait conforme à l’un des résultats possibles de l’étude de la liaison des récepteurs M1/4 dans le caudé-putamen. Par ailleurs, les récepteurs M2 pourraient être présents sur les neurones innervants (d’où l’absence d’ARNm puisque les corps cellulaires contenant l’ARNm ne seraient pas présents dans le caudé-putamen). Si cela s’avère être le cas, alors ce serait une preuve pour soutenir l’argument selon lequel les récepteurs M2 agissent comme des autorécepteurs dans le caudat-putamen et que les récepteurs M2 ou M4 pourraient être diminués dans le caudat-putamen des sujets atteints de schizophrénie.

Etudes sur les systèmes glutamatergiques

La capacité de la phencyclidine, un bloqueur des canaux ioniques des récepteurs du glutamate, à induire ou exacerber une psychose de type schizophrénique, a été au centre des hypothèses selon lesquelles une fonction glutamatergique modifiée est impliquée dans la pathologie de la schizophrénie26. Cela a conduit à une étude approfondie des marqueurs glutamatergiques dans les tissus post-mortem du SNC de sujets atteints de schizophrénie. Il existe deux grandes familles de récepteurs du glutamate. La première est un groupe de récepteurs ionotropes du glutamate composé des récepteurs du N-méthyl-d-aspartate (NMDA), de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) et des récepteurs du kainate. Tous ces récepteurs sont constitués d’une combinaison de sous-unités spécifiques27, qui s’assemblent dans la membrane pour former des canaux de conductance cationique. L’autre famille de récepteurs est connue sous le nom de récepteurs métabotropiques et sont des récepteurs couplés aux protéines G28.

En raison de l’absence de radioligands pour les récepteurs métabotropiques du glutamate, les études se sont jusqu’à présent concentrées sur les niveaux d’ARNm codant pour les huit différents récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR 1-8).29 Une étude n’a rapporté aucun changement dans les niveaux d’ARNm codant pour l’un des huit récepteurs métabotropiques du glutamate dans le thalamus de sujets atteints de schizophrénie29. Une autre étude n’a signalé aucune modification des niveaux d’ARNm codant pour les mGluR 3 et 5 dans les aires de Brodmann 9 et 10, mais a montré une diminution de l’ARNm pour le mGluR 5, mais pas pour le mGluR 3, dans l’aire de Brodmann 11 de sujets atteints de schizophrénie28. Ces premiers résultats suggèrent qu’il pourrait y avoir des différences régionales discrètes dans les niveaux de récepteurs métabotropiques dans le SNC des sujets atteints de schizophrénie.

Comme la phencyclidine bloque le canal ionique du récepteur NMDA, il est significatif que ce récepteur ait été signalé comme diminué dans la région du cornu Ammonis (CA) 3 de l’hippocampe de sujets atteints de schizophrénie.30 Le récepteur NMDA contient un certain nombre de domaines de liaison fonctionnels et il a été suggéré que l’un de ces domaines, le site de liaison de la glycine, est diminué dans le thalamus des sujets schizophrènes sans changement de la densité globale du récepteur NMDA dans cette région32. L’argument selon lequel le site de liaison de la glycine sur le récepteur NMDA peut être altéré dans la schizophrénie est renforcé par un rapport selon lequel le site est augmenté dans le putamen, mais pas dans le caudate ou le noyau accumbens, chez les sujets atteints de schizophrénie33. Comme la présentation différentielle de ces sites de liaison est fonction de l’assemblage des sous-unités, ces données pourraient suggérer que des récepteurs NMDA contenant différents assemblages de sous-unités sont présents dans le SNC des sujets atteints de schizophrénie.

À l’heure actuelle, il n’existe pas de radioligands spécifiques des sous-unités des récepteurs du glutamate et il faut donc utiliser des approches de liaison non radioligandées pour aborder l’hypothèse d’un dérèglement des sous-unités des récepteurs du glutamate dans la schizophrénie. Dans l’étude qui n’a signalé aucune modification majeure de la densité des récepteurs ionotropes dans l’hippocampe de sujets schizophrènes31, les niveaux d’ARNm de la sous-unité NR1 du récepteur NMDA se sont avérés être réduits dans le gyrus denté de sujets schizophrènes et avaient tendance à être plus faibles (-25 %) dans la région CA3. En revanche, l’ARNm de la sous-unité NR2B du récepteur NMDA était plus élevé dans la région CA2 des sujets schizophrènes. Des études menées dans le thalamus ont également rapporté des niveaux inférieurs d’ARNm pour la sous-unité NR1 du récepteur NMDA dans les noyaux dorsomédial et médian central.32 En outre, l’ARNm pour la sous-unité NR2B était inférieur dans le noyau médian central et l’ARNm pour la sous-unité NR2C était inférieur dans les noyaux antérieur, dorsomédial, médian latéral et médian central. Cette étude a également rapporté des niveaux plus faibles d’ARNm de la sous-unité gluR1 du récepteur AMPA dans le noyau dorsomédial, des niveaux plus faibles de sous-unités gluR1 et gluR3 étant détectés dans les noyaux médians centraux des sujets atteints de schizophrénie. Enfin, l’ARNm de la sous-unité KA2 du récepteur du kaïnate était diminué dans les noyaux antérieur, dorsomédial, dorsal latéral, médian central et ventral du thalamus de sujets atteints de schizophrénie.

Contrairement aux études menées dans le thalamus et l’hippocampe, il a été rapporté que ni la fixation du radioligand des récepteurs AMPA ni les niveaux d’ARNm des sous-unités des récepteurs AMPA ne sont altérés dans le cortex frontal des sujets atteints de schizophrénie34. Cependant, les niveaux d’ARNm pour les sous-unités NR1, gluR1, gluR7 et KA1 des récepteurs du glutamate ont été signalés comme étant diminués dans le cortex de sujets schizophrènes ne recevant pas de médicaments antipsychotiques dans les six mois précédant le décès35. De manière significative, dans cette étude, des niveaux réduits d’ARNm pour les sous-unités des récepteurs du glutamate n’ont pas été observés chez les sujets qui recevaient des antipsychotiques jusqu’à leur décès.

En conclusion, les données actuelles sur les récepteurs ionotropes suggéreraient qu’il existe des changements spécifiques à une région dans l’expression des sous-unités des récepteurs chez les sujets atteints de schizophrénie. Cependant, les données d’une étude suggèrent que les niveaux d’ARNm codant pour les sous-unités des récepteurs ionotropiques du glutamate peuvent être affectés par le traitement par des antipsychotiques, ce qui constitue un facteur de confusion.35 De plus, les changements dans les niveaux d’ARNm codant pour les sous-unités des récepteurs ionotropes ne sont pas nécessairement associés à des changements dans la liaison du radioligand à ces récepteurs. Cela soulève la possibilité que les changements dans les taux d’expression des sous-unités des récepteurs n’affectent pas la densité des récepteurs entièrement assemblés et fonctionnels et qu’ils aient donc une conséquence physiologique minime ou nulle. D’autres études devront être menées à bien pour tenter de répondre à cette hypothèse.

Etudes sur les systèmes GABAergiques

Plusieurs sources de données ont impliqué le système GABAergique dans la pathologie de la schizophrénie, dont les rapports montrant des modifications du récepteur GABAA dans diverses régions du SNC de sujets atteints de schizophrénie ne sont pas les moindres.7 Le récepteur GABAA appartient aux récepteurs des canaux ioniques à libération par ligand qui sont constitués de multiples sous-unités. L’étude de l’ARNm codant pour les différentes sous-unités a permis d’étendre les résultats initiaux sur la liaison du radioligand pour montrer une augmentation des niveaux d’ARNm codant pour la sous-unité α-1 du récepteur GABAA dans les aires de Brodmann 9 et 10 de sujets schizophrènes.36 Cette étude a également rapporté une diminution de la concentration de GABA et une augmentation des niveaux d’ARNm codant pour le transporteur-1 du GABA. Ces deux constatations soulèvent la possibilité qu’une augmentation du transporteur du GABA puisse entraîner des modifications des niveaux de GABA extracellulaire et une modification ultérieure de l’expression des récepteurs GABAA. Cet argument est contredit par la constatation que les niveaux absolus d’ARNm du transporteur-1 du GABA n’étaient pas modifiés dans les aires 9 et 10 de Brodmann des sujets schizophrènes.37 Cependant, cette étude a révélé une diminution du nombre de neurones contenant le transporteur-1 du GABA dans les couches 1 à 5 des tissus des sujets schizophrènes. La conséquence d’une perte de neurones contenant le transporteur-1 du GABA n’a pas encore été élucidée.

D’autres données étayant l’argument selon lequel il existe des changements dans l’expression de la sous-unité du récepteur GABAA dans la schizophrénie sont la constatation d’une diminution marquée des niveaux d’ARNm codant pour la forme courte de la sous-unité γ2 du récepteur GABAA dans le cortex préfrontal de la schizophrénie38. Cette diminution ne s’est pas accompagnée d’une modification de l’ARNm codant pour la forme longue de cette sous-unité du récepteur. Ces données semblent ajouter du poids à l’argument selon lequel l’altération de l’expression et de l’assemblage de la sous-unité du récepteur GABAA peut être importante dans la pathologie de la schizophrénie.

Etudes sur les systèmes cannabinoïdes

L’argument selon lequel les sujets peuvent s’auto-médicamenter avec divers composés peut être pertinent pour les résultats d’une étude des récepteurs du cannabis1 dans les tissus post-mortem de sujets atteints de schizophrénie39. Cette étude a révélé que les récepteurs du cannabis1 étaient plus nombreux dans le cortex frontal des sujets atteints de schizophrénie, qu’ils aient ou non consommé du cannabis peu avant leur mort. En revanche, les récepteurs du cannabis1 étaient plus nombreux dans le caudat-putamen des sujets qui avaient consommé du cannabis peu avant leur mort, qu’ils soient schizophrènes ou non. Ces résultats pourraient être interprétés comme des données préliminaires suggérant que la consommation de cannabis associée à la schizophrénie pourrait représenter une forme d’automédication. Cependant, une étude beaucoup plus approfondie du système cannabinoïde dans le SNC des sujets atteints de schizophrénie est nécessaire avant de pouvoir donner un poids significatif à un tel argument.