Pendant des millénaires, les éleveurs de chiens ont intentionnellement accouplé des parents comme un moyen de fixer les traits dans une lignée, reconnaissant qu’il y a une réduction de la fitness dans la descendance des parents proches. Cependant, cela n’a certainement pas toujours été intentionnel, comme on peut le voir dans ce billet sur la lèvre des Habsbourg. Il y a un siècle, Sewall Wright a conçu le coefficient de consanguinité (COI) comme moyen de mesurer la consanguinité, une statistique encore populaire aujourd’hui. De façon pratique, avec le test ADN chien d’Embark, nous rapportons automatiquement le COI pour chaque chien, alors explorons ce qu’il signifie!
Coefficient de consanguinité 101
Comme les humains, les chiens ont tendance à être génétiquement similaires à 99,8-99,9% aux autres membres de leur espèce. Même les autres espèces peuvent présenter des similitudes – les chiens et les humains sont similaires à 64 % au niveau des paires de bases. Mais la variation génétique est le sel de la vie, et les 0,1 à 0,2 % du génome qui diffèrent codent une myriade de variations. Nous avons intentionnellement perpétué certaines d’entre elles, comme la forme du corps, la couleur du pelage ou le comportement. Malheureusement, d’autres variantes moins souhaitables confèrent des effets potentiellement néfastes sur la santé, la longévité et le succès reproductif.
Les mutations néfastes se présentent sous trois variétés principales : récessives, dominantes et additives. Ces mutations dominantes et additives nuisibles sont rapidement éliminées dans les grandes populations consanguines. Cela se produit parce que l’individu porteur de ces mutations a une aptitude réduite. Les mutations récessives, en revanche, sont différentes. Une mutation récessive nuisible peut « casser » un gène. Cela n’a que peu ou pas de conséquences si un individu possède une copie fonctionnelle du gène de son autre parent. En revanche, cela peut avoir des conséquences désastreuses lorsqu’un individu hérite de deux copies cassées. Les individus non consanguins n’héritent presque jamais de deux copies cassées. Par conséquent, la sélection naturelle ou les éleveurs ne peuvent pas les sélectionner efficacement, sauf s’il existe un test génétique pour la mutation. Par exemple, si une mutation est à une fréquence de 1% dans une population consanguine, tout chien donné a une chance de 0,01% d’hériter de deux copies de la mutation – clairement une très petite chance.
Problèmes de consanguinité
Ainsi, chaque population canine – ou dans le contexte des chiens de race pure, chaque race canine – contient une abondance de mutations récessives rares qui étaient soit présentes chez un individu fondateur, soit apparues spontanément dans la population canine quelque temps après. Ces mutations rares ne posent pratiquement jamais de problème aux individus consanguins, car ils héritent presque toujours d’au moins une copie fonctionnelle ; en revanche, elles peuvent poser de réels problèmes aux individus consanguins, c’est-à-dire aux animaux issus de l’accouplement de parents étroitement apparentés.
Envisageons ce qui se passe chez les chiens lors d’un accouplement mère-fils. Une mère transmet 50% de son génome à chaque chiot, donc chaque mutation récessive rare (<1% de fréquence) portée par la mère a 50% de chances d’être transmise à un fils. La progéniture issue d’un accouplement mère-fils aurait donc 25 % de chances d’hériter de deux mauvaises copies des mutations qui ont été transmises au fils. C’est un risque plus de 100 fois supérieur à celui d’un chien non consanguin!
La consanguinité chez le chien a des conséquences réelles. Les recherches du laboratoire Boyko ont montré qu’une augmentation de 10 % de la consanguinité peut entraîner une réduction de 6 % de la taille adulte (mauvaise croissance) et une réduction de six à dix mois de la durée de vie. Une réduction de la taille des portées et de la fertilité est également probable. Ces risques sont dus à la fois à la consanguinité classique et à la dérive dans les petites populations où chaque individu est un parent pas si éloigné. L’évaluation de ces risques dépend de la quantification précise de la probabilité que les mutations soient identiques par descendance, ou héritées du même ancêtre.
Calcul du COI
Il existe trois façons de quantifier le coefficient de consanguinité (COI) : (1) En utilisant un pedigree, (2) En essayant un petit ensemble de marqueurs polymorphes, ou (3) En testant un panel de marqueurs à l’échelle du génome. Comment le savoir facilement ?
COI basé sur le pedigree
Ces estimations sont basées sur la parenté des individus dans un pedigree. 25% est la valeur d’un accouplement mère-fils ou full-sibling ; 12,5% étant la valeur d’un accouplement grand-parent-petit-enfant ou half-sibling ; et 6,25% étant la valeur d’un accouplement de cousin germain. Ces valeurs s’accumulent. Logiquement, tous les individus ont un COI compris entre 0% (complètement consanguin) et 100% (complètement consanguin). Ainsi, trois générations d’accouplements entre frères et sœurs complets conduiraient à un COI de 50 %.
Dans l’idéal, le pedigree est complet jusqu’à la fondation de la race. Cependant, en réalité, la plupart des pedigrees ne remontent qu’à peut-être 5 à 10 générations. La plupart des calculateurs de COI supposent que les ancêtres d’origine dans le pedigree n’ont aucun lien de parenté. Par conséquent, un ICO calculé à partir d’un pedigree de 5 générations peut être beaucoup plus bas que celui calculé à partir d’un pedigree de 10 générations. Ce dernier est probablement beaucoup plus bas que le véritable COI si le pedigree complet remontant aux fondateurs de la race était connu. C’est pourquoi il n’y a pas de réponse unique à la question de savoir ce qu’est un « bon » COI ; tout dépend de la complétude du pedigree. En outre, en raison du principe de ségrégation, deux individus ayant un COI identique prévu dans un pedigree peuvent avoir des niveaux de consanguinité très différents. Cela dépend de quels individus héritent de quels segments chromosomiques.
Consanguinité basée sur les marqueurs
Ces estimations utilisent des dizaines ou des centaines de marqueurs très espacés pour estimer la consanguinité. Chaque marqueur peut être hétérozygote ou homozygote (identique par état). L’hétérozygotie globale du locus (HL) du panel est généralement corrélée à la consanguinité. Cependant, les valeurs absolues de HL dépendent des marqueurs choisis. Étant donné qu’un marqueur rare étant homozygote est une preuve plus forte de consanguinité (identité par descendance) qu’un marqueur commun étant homozygote, différentes pondérations peuvent être utilisées pour calculer des statistiques telles que la parenté interne (IR). Celle-ci varie de -1 à 1. Néanmoins, la majeure partie du génome n’est liée à aucun marqueur. Par conséquent, les estimateurs ne détectent pas la plupart des voies de consanguinité. Par conséquent, cela rend les estimateurs basés sur les marqueurs peu adaptés pour différencier les individus ayant des COI similaires (moins de 5-10% de différence).
COI à l’échelle du génome
Cette estimation est l’étalon-or pour mesurer la consanguinité. Elle nécessite au moins des dizaines de milliers de marqueurs répartis sur le génome. C’est ce que nous faisons ici à Embark. Avec cette résolution, les trajets de consanguinité réels peuvent être directement observés comme des pistes de marqueurs homozygotes. Au-delà d’une certaine taille, ces pistes représentent presque toujours une identité par descendance, et nous pouvons donc facilement calculer le coefficient de consanguinité (la proportion du génome qui est identique par descendance). Chez Embark, nous utilisons environ 1 million de paires de bases, connu sous le nom de 1 centimètre-organe, comme taille minimale de chaque piste. C’est parce que nous sommes intéressés par la consanguinité jusqu’à la fondation de la race ; Rappelez-vous, pour la plupart des races de chiens domestiques, c’est généralement il y a 50-100 générations.
Calculer la COI directement en utilisant les données de l’ensemble du génome a plusieurs avantages. Il ne nécessite pas de pedigree. Il ne dépend pas non plus des fréquences des marqueurs ou ne nécessite pas de statistiques compliquées pour corriger les marqueurs rares/communes. Enfin, elle est directement comparable entre les études car elle ne dépend pas des spécificités des marqueurs utilisés ou des populations étudiées. Considérons les deux situations de la figure ci-dessous : Alors que les deux pedigrees ont le même COI calculé sur le pedigree (encart), le calcul à l’échelle du génome donne deux COI radicalement différents.
Les voies de consanguinité sont apparentes en utilisant les données à l’échelle du génome, comme vous pouvez le voir dans la figure ci-dessous. Les estimateurs basés sur les pedigrees et les marqueurs manquent souvent ces tracts. En comparant un individu à la distribution du COI pour la race, vous pouvez savoir si un chien est plus ou moins consanguin que prévu pour sa race. Vous pouvez visualiser les tracts de consanguinité pour voir où ils se trouvent dans le génome.
Une détermination précise des tracts de consanguinité est cruciale pour identifier les mutations de maladies récessives par cartographie d’homozygotie. Elle permet également de comprendre plus précisément les risques de consanguinité au sein d’une même race et entre les races. Bien qu’un certain niveau de consanguinité ne puisse être évité pour la plupart des races de chiens de race et que le risque de consanguinité ne doive pas être la seule considération lors de la sélection des partenaires, la réduction de la charge de consanguinité dans une population est un objectif important. Dans notre prochain blog, nous verrons comment Embark aide les éleveurs à évaluer les couples reproducteurs potentiels. Nous discuterons également de la façon dont cela peut contribuer à la santé à long terme de la population reproductrice.
Pour connaître le COI de votre chien, faites le test ADN chien d’Embark tout en apprenant également des informations importantes sur la race et la santé.
Ceci est le premier volet d’une série de blogs sur la consanguinité. Rédigé par Adam Boyko, PhD, directeur scientifique d’Embark, et Aaron Sams, PhD, chercheur scientifique.