DISCUSSION
Le premier patient DSD masculin 46,XX a été rapporté en 1964 par de la Chapelle et al (3). Bien que le DSD masculin 46,XX soit fréquemment sporadique (4), des cas familiaux ont également été rapportés (5). Le présent cas a été considéré comme sporadique car il n’avait pas d’antécédents familiaux.
Au moins trois mécanismes ont été suggérés pour l’étiologie du DSD masculin 46,XX : (i) Translocation du chromosome Y incluant le gène SRY sur le chromosome X ou sur des chromosomes autosomiques, (ii) mutation/sur-expression liée au X dans les gènes qui provoquent la différenciation des testicules ou mutation/sur-expression dans les gènes autosomiques chez les mâles SRY négatifs XX, et (iii) mosaïcisme Y secret trouvé uniquement dans les gonades (1).
Les patients masculins 46,XX peuvent être classés en deux groupes selon la présence (90% des cas) ou l’absence (10% des cas) du gène SRY (1,6). La translocation du chromosome Y incluant le locus SRY sur le chromosome X, qui se produit en raison d’une recombinaison pendant la méiose paternelle, peut être facilement démontrée par des analyses moléculaires (FISH et PCR) dans 90 % des cas de DSD chez les hommes 46,XX (4,7,8,9). Dans le cas présent, la démonstration du locus SRY transloqué sur le bras court du chromosome X par la méthode FISH soutient l’idée que SRY est un facteur important de la différenciation masculine. L’apparence des organes génitaux externes et la masculinisation sont habituellement normales chez les mâles SRY-positifs 46,XX (2).
Avant la puberté, il n’y a pas de signe clinique à l’exception d’un testicule non descendu et c’est pourquoi les mâles 46,XX SRY-positifs sont généralement diagnostiqués à la fin de l’adolescence ou à l’âge adulte par des analyses chromosomiques effectuées pour infertilité et/ou petit testicule (10). Dans le cas présent, les organes génitaux externes étaient entièrement masculins, les poils pubiens et la taille du pénis étaient normaux. La petite taille des testicules était la plainte présentée.
46,XX Les mâles SRY-négatifs peuvent être diagnostiqués juste après la naissance en raison d’une virilisation insuffisante des organes génitaux externes (2). Bien qu’une virilisation incomplète des organes génitaux externes soit fréquente chez les mâles SRY-négatifs 46,XX, une masculinisation complète et un aspect masculin normal des organes génitaux externes peuvent également être observés (5). SOX9 fonctionne normalement dans la différenciation des testicules avec SRY, et la duplication de ce gène peut conduire au développement d’un mâle SRY négatif 46,XX. Récemment, la duplication et la triplication de SOX9 et la duplication du gène SOX3 qui conduisent à des mâles SRY négatifs 46,XX ont été rapportées (11,12,13). De plus, des mutations dans le gène codant pour la R-spondine1 (RSPO1) conduisent à un syndrome clinique extrêmement rare qui combine une inversion sexuelle masculine SRY-négatif XX avec une hyperkératose palmoplantaire, et une prédisposition au carcinome épidermoïde de la peau (14). De plus, il a été rapporté que le mosaïcisme Y dans les cas SRY-négatifs peut également être une autre cause de l’inversion du sexe masculin XX (15). Puisque le présent cas s’est avéré avoir une positivité SRY, des analyses supplémentaires pour les gènes SOX9, SOX3 et RSPO1 ou pour le mosaïcisme Y n’ont pas été effectuées.
Bien que les niveaux de testostérone des cas de DSD masculins 46,XX soient normaux à la puberté, la synthèse de testostérone est altérée à l’âge adulte. Les niveaux de gonadotrophine dépassent les limites normales au milieu de la puberté, ce qui entraîne un hypogonadisme hypergonadotrope, qui est un résultat de laboratoire typique à l’âge adulte (2,16). Le volume des testicules est généralement inférieur à 5 ml dans ces cas. Alors que la morphologie des testicules est normale dans l’enfance, la hyalinisation des tubules séminifères dans la petite enfance entraîne une perte de spermatogonies (7,16). Ergun-Longmire et al (2) ont rapporté des taux de gonadotrophine et de testostérone appropriés à l’âge chez 4 cas d’hommes XX prépubères en période de mini-puberté (2). La virilisation normale et le niveau de testostérone du présent cas à la puberté sont cohérents avec les rapports précédents et suggèrent que de tels cas ont une fonction gonadique adéquate pour commencer la puberté. Le remplacement de la testostérone devrait être administré aux cas qui présentent des signes cliniques et/ou de laboratoire de déficience androgénique à la puberté. L’orientation physiologique étant importante pour éviter les problèmes sociaux et sexuels, une réparation chirurgicale est recommandée dès que possible dans les cas d’anomalie génitale externe (1). Dans le cas présent, une substitution de testostérone a été commencée pour le traitement de l’hypogonadisme hypergonadotrope.
En conclusion, le DSD masculin 46,XX doit également être considéré dans le diagnostic différentiel des cas dont les volumes testiculaires n’augmentent pas à la puberté et/ou qui présentent des organes génitaux ambigus dans la petite enfance.