Free Press

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) alkalmazásával összefüggő felső gasztrointesztinális betegségek kezelése továbbra is komoly problémát jelent a klinikusok számára. A Hawkey és munkatársai, valamint Yeomans és munkatársai nemrégiben végzett vizsgálatai végleges ajánlásokat adnak?

Az első, 935 beteg bevonásával végzett vizsgálatban napi 20 vagy 40 mg omeprazolt hasonlítottak össze napi négyszer 200 mcg misoprostollal 8 héten keresztül, NSAID-ot szedőknél endoszkóposan kimutatott gyomor- vagy nyombélfekély vagy erózió gyógyulásában, majd a gyógyulás után 732 sikeres beteg újbóli randomizálását követően 6 hónapig napi 20 mg omeprazolt vagy 200 mcg misoprostolt, illetve placebót kaptak. A kezelési szándék alapján az általános gyógyulási arányok a következők voltak: omeprazol 20 mg 75%, 40 mg 75%, misoprostol 71% (konfidenciaintervallum (CI) nincs megadva, a különbségek nem szignifikánsak). A fenntartási fázisban az omeprazolban részesülők jelentősen jobban teljesítettek, mint a misoprostolban vagy placebóban részesülők (61%, 48%, illetve 27%). A gyógyulási fázisban a misoprostol esetében gyakoribbak voltak a mellékhatások, főként hasmenés, hasi fájdalom és puffadás miatt, 16,9%-uk esett ki, míg a két omeprazol-kezelésnél 9,9%, illetve 10,6%-uk esett ki.

A második vizsgálatban 541 hasonló beteg szintén napi 20 vagy 40 mg omeprazolt, illetve napi kétszer 150 mg ranitidint kapott ugyanennyi ideig, és a 432 kezelési sikert elért beteget véletlenszerűen átcsoportosították napi 20 mg omeprazolra, illetve napi 150 mg ranitidinre 6 hónapig. A gyógyulási arányok a következők voltak: omeprazol 20 mg 80%, 40 mg 79%, ranitidin 63% (p<0,001 mindkét összehasonlításban a ranitidinnel, CI nincs megadva). Minden kezelés általában jól tolerálható volt. Számos kérdést meg kell vizsgálni annak eldöntése előtt, hogy a vizsgálatok egyértelmű útmutatást adnak-e a klinikusoknak: (a) Megbízhatóak voltak-e a vizsgálati tervek? (b) Valószínűleg valósak-e a kimutatott különbségek? (c) Általánosíthatók-e a következtetések? Mindkét vizsgálat kettős vak és randomizált volt. A szerzők nem írják le részletesen a módszereket, és kettős dummy technikát kell feltételeznünk, az első vizsgálat esetében pedig akár hármas dummy technikáról is lehet szó, mivel a 20 mg-os és 40 mg-os omeprazol készítmények különböznek. A pont azért lehet fontos, mert minél több kezelést adnak és minél gyakrabban, annál nagyobb a valószínűsége, hogy a betegek kihagyják a kezeléseket. A be nem tartási arányokat nem adták meg, és azt kell feltételeznünk, hogy bármelyik nem volt szelektív. Az is lehetséges, hogy ha az egyik kezelésnek különleges mellékhatásai vannak, mint például a misoprostol alkalmazásához társuló hasmenés és hasi fájdalom, akkor a vizsgálóknak esélyük van arra, hogy kitalálják az alkalmazott kezelések valódi természetét. Az endoszkópiákat talán olyan személyeknek kellett volna elvégezniük, akik nem felelősek a kezelés felügyeletéért. A misoprostol és az omeprazol gyógyulási sikerességében mutatkozó általános különbség marginális, és összeegyeztethető lehet bármelyik kis mértékű fölényével; a konfidenciaintervallumok lehetővé tennék az olvasó számára, hogy megítélje, mekkora lehet ez az eltérés. Az alcsoport-elemzések kevésbé megbízhatóak, és kevésbé biztos, hogy az eróziók valóban jobban gyógyulnak a misoprostol, illetve a gyomorfekélyek az omeprazol hatására. Más adatok arra utalnak, hogy az omeprazol a H2-antagonistákhoz képest jól teljesíthet gyomorfekély esetén,1 de itt nem erről van szó. Az egyik probléma, amely nem merül fel, az eredmények torzítása a kimaradók miatt, mivel az arány dicséretesen alacsony. A fenntartási adatok egyértelműen azt mutatják, hogy egyik kezelés sem ad rosszabb eredményt, mint a misoprostollal történő fenntartás, amely kevésbé tűnt hatékonynak, mint az omeprazol. Az omeprazol a ranitidinhez képest is jobbnak tűnt. Az értelmezésnél figyelembe kell venni a gyógyszeradagolást. A gyógyulási fázisokban az omeprazolt nagy és standard dózisban, a misoprostolt és a ranitidint pedig standard dózisban alkalmazták. Lehetséges, hogy a gyomor-bélrendszeri intolerancia korlátozná vagy megakadályozná a misoprostol adagjának emelését, de joggal merül fel a kérdés, hogy ésszerű összehasonlítás lett volna-e a napi 40 mg omeprazol és a napi kétszer 300 mg ranitidin között. Ugyanez mondható el a fenntartó összehasonlításokról is, ahol az omeprazolt a gyógyulási fázisban alkalmazott szokásos adagban adták, míg a ranitidin adagját megfelezték, a misoprostolét pedig háromnegyedére csökkentették. Úgy tűnik, a kocka el van döntve.

Általánosíthatóság – az eredmények szigorúan az adott NSAID-okat szedő, endoszkópos kezelésre felkészült betegekre vonatkoznak. A szerzők rámutatnak, hogy a betegek közel felének mérsékelt vagy súlyos tünetei voltak. Az NSAID-ok felső bélrendszerre gyakorolt káros hatásai a gyógyszerektől függően nagymértékben eltérőnek bizonyultak. Ugyanígy hihető, hogy ezek a káros hatások kevésbé valószínűek – például alacsony dózisú ibuprofennél, mint magas dózisú indometacinnál vagy piroxikámnál. A naproxen és a diklofenák mindkét vizsgálatban, az indometacin és a ketoprofen pedig egy-egy vizsgálatban általánosan alkalmazott NSAID volt. Ez azonban tükrözheti a klinikusok szokásos preferenciáját e gyógyszerek tekintetében. A naproxen és az indometacin a gasztrointesztinális toxicitási ranglisták középső vagy felső tartományában, a diklofenák az alsó tartományban, a ketoprofen pedig bizonytalanabb helyen végzett.2,3

Következtetések – Ezek nagy, jól végzett vizsgálatok. A szerzők szerint az eredményeket leginkább az életkor, a kórtörténet (feltehetően fekély), az NSAID típusa és dózisa, valamint az antikoagulánsok és a kortikoszteroidok alkalmazása kockázati tényezőinek figyelembevételével lehet alkalmazni. Sajnos a vizsgálatokból nem adnak adatokat e nézetek alátámasztására. Lehetségesnek tűnt volna például az NSAID adagolásának az eredményekbe való beleszámítása. A szerzők joggal hívják fel a figyelmet arra, hogy a tünetek rossz iránymutatóak lesznek, de mit tehet a klinikus? A nyilvánvaló lehetőségek az összes NSAID-ot szedő, mondjuk 60 éves kor felett, a szelektív kezelés, és az endoszkópos vizsgálatot végzők kezelése, majd a döntés. Az első lehetőség jelentős számú olyan embert fog kezelni, akiknek nincs rá szükségük, és ez jelentős költségekkel jár. (Ha az Egyesült Királyságban évente 25 millió NSAID-receptet állítanak ki, akkor a kiegészítő terápia költségei – a haszonnal nem korrigálva – körülbelül évi 500 millió fontot tesznek ki). A harmadik kúra óriási endoszkópos munkaterhelést jelent. Ha a 60 éves és idősebb 10 millió ember között jelenleg mintegy 1,5 millió szedő van, akkor a gasztroenterológusoknak legalább egy év endoszkópos munkája felszívódhat. A pragmatikus válasz a szelektív kezelés lehet. A kiválasztottak közé tartozhatnának a korábbi fekélyes betegek, a kortikoszteroidokat szedők és a jelentős tünetekkel rendelkezők (akiket endoszkópiával fognak megvizsgálni). Általános elvek szerint nagyon kevés véralvadásgátlót és NSAID-ot szedő személynek kellene egyidejűleg szednie. Végül a nagy dózisú NSAID-okat szedők, különösen azok, akik a toxicitási lista élmezőnyéhez közel állnak, megérdemelhetik a profilaxist. Az Egyesült Királyság gyógyszerbiztonsági bizottságának több mint 10 évvel ezelőtti tanácsa4 még mindig helytállónak tűnik – először egyszerű fájdalomcsillapítók, majd a legkevésbé toxikus NSAID (ibuprofen) alacsony dózisú alkalmazása. Az idő majd megmutatja, hogy a COX-szelektivitás feleslegessé teszi-e a tanácsot.