概要
2つのロイコトリエン受容体拮抗薬、モンテルカストとザフィルルカストがオーストラリアで使用が承認された。 これらの薬剤は，抗原チャレンジや運動誘発性気管支痙攣に対してある程度の予防効果がある。 特に、アスピリンに感受性のある喘息患者に有効です。 定期的に使用することで喘息をコントロールすることができますが、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩の400マイクログラム/日よりも効果がありません。 モンテルカストとザフィルルカストは経口剤である。 錠剤を好む患者や局所副作用のために吸入ベクロメタゾンに耐えられない患者には有用であろう。
はじめに
遅効性物質（SRS）の発見は、1938年にメルボルンのWalter and Eliza Hall Instituteでなされた。 臨床的に有用な抗ロイコトリエン薬を同定するまでには，60年にわたる調査，薬剤開発，臨床試験が必要であった。 最近、これらの薬剤のうち2剤（モンテルカストとザフィルルカスト）がオーストラリアで使用が承認された。
抗ロイコトリエン薬の種類
ロイコトリエンの合成または活性を阻害する4種類の薬剤が開発されてきた。 現在までのところ、これらのクラスの薬剤の間に臨床的に大きな違いは認められていないため、これらの化合物に対して抗ロイコトリエン薬という言葉が作られた。
5-リポキシゲナーゼ阻害薬は、5-リポキシゲナーゼの活性を阻害するものである。 5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）阻害剤は、FLAP分子上のその結合部位からアラキドン酸を置換し、この基質が5-リポキシゲナーゼに提示されるのを防ぐ。 この2種類の薬剤は、システイニル・ロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4）とLTB4の両方の合成を阻害するものである。 第3の薬物クラス（現在オーストラリアで入手可能な薬物はこれに属する）は、システイニルロイコトリエン受容体拮抗薬である。 第四のクラスはLTB4受容体拮抗薬である。
急性チャレンジにおける有効性
LTD4誘発気管支収縮
軽症喘息患者の研究では、LTD4用量反応曲線の10倍のシフトはザフィルルカスト40mgの経口投与12時間後に明らかであった。 すなわち，LTD4に対する気管支収縮反応がzafirlukastにより阻害されるため，気管支痙攣を誘発するためには，より高用量のLTD4が必要であった。 12時間後の血漿中濃度が高い患者は、血漿中濃度が低い患者よりも用量反応曲線が大きくシフトしていた。 同様の反応は、モンテルカストの研究でも観察された。
運動負荷
運動誘発性喘息は、抗ロイコトリエン薬によって部分的に抑制される。 ザフィルルカスト20mgを運動の2時間前に経口投与したところ、個人差はあるが、完全に予防できる人もいれば、ほとんど予防できない人もいた。 運動後のFEV1低下率の最大値の平均は、プラセボで36％、ザフィルルカストで21.6％であった。 モンテルカスト（10-50mg）は、1日1回の投与間隔の終了時、次の投与の直前に運動チャレンジを行った場合、喘息を改善した。 抗ロイコトリエン薬の保護効果は、大多数の患者で運動誘発性喘息を消失させる吸入βアゴニストの効果よりも低い。
抗原チャレンジ
吸入抗原によるチャレンジは、15分をピークにその後1時間ほどで回復する、早期の喘息性反応を引き起こす。 約50％の患者では、この早期喘息反応に続いて、6〜8時間後に後期喘息反応が起こる。 この後期反応は、メタコリンおよびヒスタミンに対する気道反応の増加（すなわち気道反応性の増加）とともに、気道壁の腫脹および炎症性細胞による浸潤を伴う。
ザフィルルカスト（40mg）を抗原投与の2時間前に投与すると、初期反応は80％、後期反応は50％減衰する。 また、抗原曝露の6時間後の気道反応性の上昇を部分的に抑制した。 別の試験では、ザフィルルカスト40mgの単回経口投与は、プラセボと比較して吸入猫アレルゲンに対する反応を減少させた
これらの試験では、患者間にかなりのばらつきがあった。 この有効性のばらつきは、おそらく薬物動態の違いによるものではない。 ロイコトリエンの喘息発症における相対的重要性には、人によって異質性がある可能性がある。 患者は、チャレンジの5日前からザフィルルカスト20mgを1日2回服用した。 そして、抗原チャレンジの5分後と48時間後に気管支液を採取した。 5分後の気管支肺胞洗浄液の細胞数には、zafirlukastとプラセボの間に統計的な有意差はなかった。 48時間後までに、好塩基球数、リンパ球数、ヒスタミン濃度は、zafirlukastを投与された患者において減少しました。 この種の研究は、抗ロイコトリエン薬の経口投与が、抗原チャレンジに対する肺の炎症反応の大きさを減少させるという直接的な証拠を提供する。
気道過敏性
アレルゲンによる過敏性は、症状の継続と疾患の進行における重要なメカニズムであると思われます。 この作用を予防する薬剤の能力は、長期的な薬物療法の重要な要素になると思われる。 Zafirlukastは抗原による過敏反応の増加を減弱させることが分かっているが、Montelukastを用いた同様の研究は報告されていない。 また、プランルカスト（オーストラリアでは販売されていない）を5日間経口投与したところ、アレルゲンによる過敏反応が抑制されたことから、これはクラス効果であると考えられている。 これにより、肺の標的部位により効果的に薬剤を送り込み、全身的な活性化のリスクを低減することができる。 吸入による投与は、特にコンプライアンス違反や吸入技術の不備などの問題がある。 モンテルカストとザフィルルカストは経口剤として開発されましたが、その主な理由は、世界の2大喘息市場である米国と日本において、このタイプの薬剤が患者さんに好まれるからです。 ザフィルルカストの経口剤は、吸入技術の未熟さによる投与量のばらつきの問題を解消する一方で、全身的なバイオアベイラビリティが有害事象のリスクを増大させる可能性があります。 血漿中濃度のピークは2-3時間までに達成され、血漿中半減期は約10時間である。 モンテルカストの平均的な経口バイオアベイラビリティは約65%です。 血漿中濃度のピークは2～3時間後であり、血漿中半減期は5～6時間である。 両薬剤とも肝臓で代謝され、不活性と考えられるいくつかの生成物になる。
慢性喘息での使用
大規模臨床試験では、β作動薬による治療のみが必要な軽度の喘息患者を対象にザフェルカスト（20mg 1日2回）が検討された。 プラセボと比較して、日中の喘息スコア、夜間覚醒、β作動薬の使用などの患者報告エンドポイントは、zafirlukastで改善した。
別の大規模臨床試験では、通常β作動薬のみで軽症喘息を治療している患者において、モンテルカスト10mg 1日1回とプラセボの比較が行われました。 この試験では、FEV1、QOL、親のグローバル評価の上昇がみられた。 これらの試験において、モンテルカストは血中および喀痰中の好酸球数を減少させた。
他剤との比較
ザフィルルカスト20mg1日2回とクロモグリク酸ナトリウム（1600μg/日）の13週間の比較試験では、両剤はプラセボと比較して症状スコアを減少し肺機能も改善させた。 吸入コルチコステロイドとの直接比較では、zafirlukastとmontelukastはともにbeclomethasone dipropionate 400 microgram dailyと変わらないことがわかりました。
6週間の二重盲検試験で、軽度から中程度の喘息患者を対象にbeclomethasone dipropionate 200-250 microgramとzafirlukast 20 mgまたは80 mgをランダムに服用させました。 各薬剤は1日2回服用されました。 zafirlukastのどちらの用量もbeclomethasone dipropionateと同程度の効果があった。 この試験で最も明らかになったことは、吸入コルチコステロイドに反応しない患者さんがかなりの割合で存在し、zafirlukastにも同様の割合で反応しなかったという事実です。 3つの治療グループが並行して行われたため、ステロイドに反応しない患者さんが抗ロイコトリエン薬に反応するかどうかを判断するためのクロスオーバーは行われませんでした。
アスピリン感受性喘息
喘息患者のごく少数（2-5％）がアスピリンに耐えることができない。 気管支痙攣、鼻・眼・胃腸の反応を誘発することがあります。 これらの患者は、尿中LTE4で測定されるように、ロイコトリエン産生が異常に高い。 アスピリンチャレンジは、LTE4濃度をさらに上昇させる。 いくつかの研究により、抗ロイコトリエン剤がアスピリン感受性の喘息患者の気管支収縮反応を低下させることが示されている。
ステロイド節約効果
ベクロメタゾン吸入（毎日1500マイクログラム以上）を必要とする喘息患者79人の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、ベクロメタゾンジプロピオネートの吸入量が半分にされた。 プラセボ群では、FEV1および朝夕のピークフローが減少しました。 プラセボ群では、FEV1および朝夕のピークフローが減少しましたが、プランルカスト群では、これらの値はベースライン値（無作為化前に記録された値）を上回ったままでした。 このロイコトリエン受容体拮抗薬の使用により、吸入コルチコステロイドを減らすことができました。
別の研究では、ジプロピオン酸ベクロメタゾン400〜750マイクログラムで治療を受けている安定した喘息患者を、zafirlukast 20 mg 1日2回またはプラセボでランダムに治療しています。 プラセボ群、治療群ともに、喘息のコントロールを失うことなく、吸入コルチコステロイドの投与量を減らすことができました。 日中の症状、1日のβ2アゴニストの使用量、試験終了時の朝のピークフローに関しては、両群間に統計的な差はありませんでした。
副作用
Montelukastは臨床試験において一般的に良好な忍容性が認められます。 これらの臨床試験でプラセボより多く報告されている副作用は、腹痛と頭痛です。 ザフィルルカストはチトクロームP450を阻害するため、薬物相互作用を引き起こす可能性があります。例えば、ワルファリンの投与量を減らす必要があるかもしれません。 エリスロマイシンとテオフィリンはともにザフィルルカストの血漿中濃度を約30～40％低下させます。
ザフィルカストで治療を受けた8名の患者において、Churg Strauss症候群というまれな障害が発生しました2。 この現象の正確なメカニズムは不明ですが、患者は原発性好酸球性疾患を有しており、zafirlukastによる治療開始時に副腎皮質ホルモンの投与を中止（1例では減量）したことにより、その症状が顕在化したとの説が唱えられています。 この症候群が他の抗ロイコトリエン薬で起こるかどうか、注意深く見極める必要がある。 3 抗ロイコトリエン薬は，局所副作用に耐えられない場合，少量の吸入コルチコステロイドで喘息がコントロールできる患者に有効であろう。 また、経口薬は、吸入器の装着がうまくいかない患者さんや、吸入器の使用が困難な患者さんにも有効です。 経口薬は小児にも有用であるが、モンテルカストもザフィルルカストも現在オーストラリアでは6歳未満の小児への使用は承認されていない。 現在のエビデンスでは、抗ロイコトリエン薬は、ロイコトリエンの生成に依存する喘息が他の喘息よりはるかに多い一部の個人（例：アスピリン感受性喘息）に有効である可能性が高い。
抗ロイコトリエン薬が真に「ステロイド節約」であると述べるのは時期尚早である。 この疑問を具体的に解決する臨床試験でそうであることが示されれば、これらの薬剤は吸入コルチコステロイドの投与量を制限するために長時間作用型βアゴニストと同様の方法で使用することができるだろう。 経口で有効な抗ロイコトリエン薬の出現により、現在では通常の治療に代わる処方の方法があります。 これらの薬剤を処方する際には、ザフィルルカストが他のいくつかの薬剤の肝代謝に影響を与える（または影響を受ける）可能性があるため、薬物相互作用の可能性に留意する必要があります。
ポイント
ロイコトリエン受容体拮抗薬とは。
- ベクロメタゾン400μg/日以上の効果はない
- 運動誘発性喘息の予防にはβ作動薬より効果がない
- アスピリン感受性喘息にはおそらく有用
- 吸入ステロイドを服用できない患者に適している