NEUROTRANSMITTER RECEPTOR AND TRANSPORTERS IN SCHIZOPHRENIA
死後中枢神経組織を用いた研究の主要部分は、統合失調症の病態における神経伝達物質の受容体とトランスポーターの役割解明に向けられている。 また、統合失調症の病態に関する仮説の構築を支えてきたのは、主に神経伝達物質の受容体やトランスポーターを標的とする薬剤を用いた神経薬理学的観察であった2。 これらの仮説は、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、コリン作動性、グルタミン酸作動性、ガンマアミノ酪酸（GABA）作動性のいずれかの系統が統合失調症の病態に関与していると考えられています。
ドーパミン系に関する研究
抗精神病薬がドーパミンD2受容体拮抗薬であること、ドーパミン受容体作動薬が精神病を引き起こしたり悪化させたりするという知見は、統合失調症に関する長年のドーパミン仮説を支えるものであった2。 この仮説は、CNSのドーパミン神経経路の過活動がこの病気の病態の中心であると提唱しています。 死後組織を用いたドーパミン神経系に関する最近の研究では、主に統合失調症患者の大脳皮質におけるさまざまなドーパミン受容体のmRNAのレベルに焦点が当てられています。 この知見と、統合失調症患者の尾状核ではなく大脳皮質でドーパミンD4受容体のmRNAが増加しているという報告4から、この病気に関連して皮質のドーパミン受容体の発現に異常がある可能性が示唆されます。 残念ながら、ドーパミンD4およびD2longer受容体の特異的な放射性リガンドがないため、これらの発現レベルの変化が統合失調症患者の大脳皮質における受容体タンパク質の変化をもたらしたかどうかを判断することはできない。 統合失調症患者の前頭葉皮質では、グローバルなドーパミンD2様受容体やドーパミンD1様受容体の密度に変化はないようなので、このことは重要である5。
セロトニン系に関する研究
ドーパミンD2様受容体とセロトニン（5HT）2A受容体の両方に結合する抗精神病薬によって臨床経過が改善することが認められつつある6。 現在、精神分裂病における皮質5HT2A受容体の密度が減少しているという報告が数多くなされているが（総説はDean7参照）、この変化は精神分裂病患者の前頭葉皮質におけるセロトニン作動性マーカーの一般的な変化の一部ではない8）、次第に、精神分裂病における皮質5HT2A受容体の減少は、少なくとも部分的には、生前の薬剤治療の影響というよりは、病気の病態と関連しているとする証拠が増えつつある。 この証拠には、同じ抗精神病薬を投与されたヒトとラットの皮質における5HT2A受容体の変化が結婚しないこと9、抗精神病薬を死の6カ月前から投与していない被験者の前頭前野においてのみ5HT2A受容体のmRNAレベルが低下すること10、抗精神病薬を投与された双極性障害の被験者において死亡まで皮質5HT2A受容体に変化がないこと11が含まれる。 しかし、精神分裂病患者の死後組織における5HT2A受容体の変化がすべて病態に関連していると結論づけるには、側頭平面における5HT2A受容体の密度が病態と抗精神病薬の影響の両方によって複雑に変化しているという観察によって、その状態を緩和する必要がある12）。
もし5HT2A受容体が精神分裂病の病理の中心であるならば、5HT2A受容体の遺伝子における特定の変異と病気との間に関連があることが予想される。 末梢組織のDNAを用いた多くの研究により、5HT2A受容体の遺伝子変異が精神分裂病と関連していることが示唆されています13。一方、死後得られた組織を用いた研究では、5HT2A受容体の遺伝子における特定の変異と精神分裂病や大脳皮質における受容体の密度との関連を示すことができませんでした14,15。 したがって、死後組織のデータからは、5HT2A受容体の変異が精神分裂病と関連している、あるいはヒトの大脳皮質における受容体のレベルを調節しているという主張を支持することはできない。 したがって、精神分裂病において皮質の5HT2A受容体の密度を減少させたメカニズムを明らかにするためにさらなる努力が必要である。
コリン作動性システムに関する研究
コリン作動性システムによって調節されるCNS機能の異常が精神分裂病の症状の一部を引き起こすという理解が広まり、このシステムの変化が病気の病態に関わっているはずだとの指摘がなされている16。 特に最近の研究では、アセチルコリンが中枢神経系で効果を発揮する受容体に焦点が当てられており、ニコチン受容体とムスカリン受容体の2つのファミリーに大別されています17。 17 この受容体はそれぞれニコチンおよびムスカリンと結合する能力によって区別することができ、異なる作用機序を持っています。 しかし、統合失調症患者の海馬、大脳皮質、尾状部ではニコチン受容体のレベルが低下していることが報告されており18、これはニコチンの自己投与とは無関係な効果であると思われる。 尾状部に関する別の研究では、喫煙歴のある対照群の組織ではニコチン受容体のレベルが上昇しているにもかかわらず、精神分裂病では減少していると報告されている20。ある研究では、抗精神病薬による長期治療を受けている高齢の精神分裂病患者のグループの線条体のニコチン受容体のレベルは、対照群全体およびそのグループの喫煙歴のあるメンバーの組織のレベルよりも高いと報告されている21。 この研究のデータは、長期間の抗精神病薬治療がニコチン受容体のレベルを上昇させるか、あるいは統合失調症の被験者の喫煙の増加が影響している可能性を示していると考えられる。 抗精神病薬であるハロペリドールを6週間投与したラットの組織ではニコチン受容体の増加が見られなかったことから、このような治療がヒトの組織で同じ受容体を増加させることはないと考えられる18。要約すると、現在のデータの重みから、統合失調症患者のCNSでニコチン受容体が減少しているという議論は支持できるが、この所見の病態的意義は解明する必要がある。
ヒトCNSのムスカリン受容体を研究する上で大きな障害となっているのは、受容体特異的な放射性リガンドがないことであった。 しかし，選択的な放射性リガンドと置換剤を用いることで，死後CNS組織におけるムスカリン受容体の組み合わせの密度を調査することが可能になった。 この方法を用いて、統合失調症患者の尾状核22と海馬23において、ムスカリン受容体1/4（M1/4）の減少が報告されている。 尾状核におけるM1/4受容体の変化は、同じドナーの組織におけるM1受容体をコードするmRNAの変化を伴わなかった24。 このことは、放射性リガンド結合の減少がM4受容体のみの密度の変化によるものか、あるいは受容体タンパク質の減少がその受容体のmRNAレベルの変化を伴わないことを示しているのかもしれない。
同様のアプローチで、統合失調症における尾状核-中隔におけるM2/4受容体の減少も報告されている25。 24 これらのデータから導き出される1つの結論は、ヒト尾状核にはM2受容体が存在せず、したがって放射性リガンド結合の減少はM4受容体の減少のみによるものであるということである。 この提案は尾状核におけるM1/4受容体結合の研究から得られた1つの可能な結果と一致するものである。 あるいは、M2受容体は神経支配しているニューロン上に存在する可能性もあります（それゆえ、尾状核にはmRNAを含む細胞体が存在しないため、mRNAは存在しないことになります）。 もしこれが事実であれば、尾状核においてM2受容体が自己受容体として働き、統合失調症患者の尾状核においてM2またはM4受容体が減少しているという主張を支持する証拠となる。
グルタミン酸系に関する研究
グルタミン酸受容体イオンチャネル遮断薬であるフェンシクリジンが統合失調症様精神病を誘発・増悪させることは、グルタミン酸機能の変化が統合失調症の病態に関与しているという仮説の中心となってきた26。 このため、統合失調症患者の死後中枢神経組織におけるグルタミン酸作動性マーカーの広範な調査が行われました。 グルタミン酸受容体には大きく分けて2つのファミリーが存在する。 ひとつはN-methyl-d-aspartate（NMDA）、α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid（AMPA）、kainate receptorsからなるイオン性グルタミン酸受容体のグループです。 これらの受容体はすべて、特定のサブユニット27の組み合わせからなり、膜内で集合して陽イオン伝導チャネルを形成しています。 もう一つの受容体はメタボトロピック受容体として知られ、Gタンパク質共役型受容体です28。
代謝型グルタミン酸受容体の放射性リガンドがないため、これまでの研究では8種類の代謝型グルタミン酸受容体（mGluR 1～8）をコードするmRNAのレベルに着目してきた。29 ある研究では、統合失調症の被験者の視床で8種類の代謝型グルタミン酸受容体のどれをコードするmRNAレベルにも変化がないことが報告されている。 別の研究では、Brodmann野9と10ではmGluR 3と5をコードするmRNAのレベルに変化はなかったが、統合失調症患者のBrodmann野11ではmGluR 3ではなく、mGluR 5のmRNAが減少していたことが報告されている28。
フェンシクリジンはNMDA受容体のイオンチャネルを遮断するため、この受容体が統合失調症患者の海馬のCornu Ammonis (CA) 3領域で減少していると報告されていることは重要である30。 NMDA受容体にはいくつかの機能的結合ドメインがあり、そのうちの1つであるグリシン結合部位は、統合失調症患者の視床において、NMDA受容体の全体の密度に変化がなくても減少していることが示唆されている32。 さらに、NMDA受容体のグリシン結合部位が統合失調症で変化している可能性を示唆するものとして、統合失調症患者の尾状核や側坐核ではなく、プタメンで同部位が増加しているという報告もある33。
現在、グルタミン酸受容体サブユニットに特異的な放射性リガンドは存在しないため、統合失調症におけるグルタミン酸受容体サブユニットの調節障害という仮説には、非放射性リガンド結合法のアプローチが必要であると思われる。 統合失調症患者の海馬における向電磁性受容体の密度に大きな変化はないと報告した研究31では、NMDA受容体のNR1サブユニットのmRNAレベルが統合失調症患者の歯状回で減少しており、CA3領域で低い（-25%）傾向にあることが明らかにされた。 一方、NMDA受容体のNR2BサブユニットのmRNAは統合失調症被験者のCA2領域で高値を示した。 視床における研究でも、背内側核と中央内側核でNMDA受容体のNR1サブユニットのmRNAが低いことが報告されている32。また、中央内側核でNR2BサブユニットのmRNAが低く、前核、背内側核、外側内側核、中央内側核でNR2CサブユニットのmRNAが低いことが報告されている。 また、背内側核ではAMPA受容体のgluR1サブユニットのmRNAが低く、統合失調症の被験者の中心内側核ではgluR1およびgluR3サブユニットの低レベルが検出されたと報告されている。 最後に、カイネート受容体のKA2サブユニットのmRNAは、統合失調症患者の視床の前核、背内側核、外側背側核、中央内側核、腹側核で減少していた。
視床や海馬での研究とは対照的に，統合失調症の被験者の前頭皮質ではAMPA受容体の放射性リガンド結合やAMPA受容体サブユニットのmRNAのレベルは変化していないと報告されている34）。 しかし、死亡後6ヵ月以内に抗精神病薬を投与されていない精神分裂病患者の大脳皮質では、グルタミン酸受容体のNR1、gluR1、gluR7、KA1サブユニットのmRNAレベルが低下していると報告されている35。
結論として、向電磁性受容体に関する現在のデータは、統合失調症患者において受容体サブユニットの発現に地域特異的な変化があることを示唆していると思われる。 しかし，1つの研究データが，抗精神病薬治療によってグルタミン酸受容体の電位依存性サブユニットをコードするmRNAのレベルが影響を受ける可能性を示唆しており，交絡の問題の1つとなっている。35 さらに、イオン性受容体のサブユニットをコードするmRNAのレベルの変化は、それらの受容体への放射性リガンドの結合の変化と必ずしも関連していない。 このことは、受容体サブユニットの発現率の変化は、完全に組み立てられた機能的な受容体の密度に影響を与えないため、生理学的な影響はほとんどないのかもしれないという可能性を提起しています。
GABA作動性システムに関する研究
統合失調症の病態にGABA作動性システムが関与しているという証拠がいくつかあるが、統合失調症患者のCNSのさまざまな領域でGABAA受容体に変化が見られるという報告もそのひとつだ7。 異なるサブユニットをコードするmRNAの研究により、放射性リガンド結合に関する当初の知見が拡張され、統合失調症患者のBrodmann野9および10においてGABAA受容体のα-1サブユニットをコードするmRNAのレベルの増加が示されました36。この研究では、GABA濃度の低下とGABAトランスポーター1をコードするmRNAのレベルの増加も報告されています。 この2つの所見から、GABAトランスポーターの増加によって細胞外のGABA濃度が変化し、それに伴ってGABAA受容体の発現が変化しているという可能性が考えられる。 しかし、この研究では、統合失調症患者の組織において、第1層から第5層までのGABAトランスポーター-1を含むニューロンの数が減少していることが示された。
統合失調症においてGABAA受容体サブユニットの発現に変化があるという主張を裏付けるさらなるデータとして、統合失調症の前頭前野においてGABAA受容体のγ2サブユニットのショートフォームをコードするmRNAのレベルが著しく減少しているという知見がある38）。 この減少は、その受容体サブユニットの長鎖型をコードするmRNAの変化を伴わなかった。 これらのデータは、GABAA受容体サブユニットの発現と集合の変化が統合失調症の病態に重要であるという議論に重みを与えているように思われる。
カンナビノイド系に関する研究
患者が様々な化合物で自己投薬することがあるという議論は、統合失調症患者の死後組織における大麻1受容体の研究結果との関連性があるかもしれない39。 この研究では、統合失調症の被験者の前頭葉皮質において、死の間際に大麻を使用したかどうかにかかわらず、cannabis1受容体が増加していることが報告されている。 一方、死の直前に大麻を使用した被験者の尾状核では、統合失調症の有無にかかわらず、大麻1受容体が増加していた。 これらの結果は、統合失調症に伴う大麻の使用が自己投薬の一形態である可能性を示唆する予備的データとして解釈される。 しかし，このような議論に大きな重みを与えるには，統合失調症患者の中枢神経系におけるカンナビノイド系について，より広範な研究が必要である
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