CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Amlodipine
Amlodipine はジヒドロピリジンのカルシウムチャネル阻害薬で、血管内平筋および心筋へのカルシウムイオン流入を阻害する。 心筋や血管平滑筋の収縮過程は、細胞外のカルシウムイオンが特定のイオンチャネルを介してこれらの細胞内に移動することに依存していることが実験的に示唆されている。 アムロジピンは、細胞膜を介したカルシウムイオンの流入を選択的に阻害し、心筋細胞よりも血管平滑筋細胞に対してより大きな効果を発揮する。 陰性強心作用はinvitroで検出されるが、無傷の動物では治療用量でそのような作用は見られない。 血清カルシウム濃度はアムロジピンによって影響を受けない。 アムロジピンは生理的pH領域ではイオン化化合物（pKa=8.6）であり、カルシウムチャネル受容体との速度論的相互作用は、受容体結合部位との会合と解離が徐々に進行し、その結果、効果が徐々に現れることが特徴である。
アムロジピンは、血管平滑筋に直接作用して末梢血管抵抗を減少させ、血圧を低下させる末梢動脈血管拡張剤です。
バルサルタン
アンジオテンシン変換酵素（ACE、キナーゼⅡ）が触媒となって、アンジオテンシンⅡが生成される反応によりアンジオテンシンⅠから生成します。 アンジオテンシンⅡは、レニン・アンジオテンシン系の主要な昇圧因子であり、血管収縮、アルドステロンの合成・放出刺激、心臓刺激、ナトリウムの再吸収などの作用を有する。 バルサルタンは、血管平滑筋や副腎などの多くの組織において、アンジオテンシンIIのAT1受容体への結合を選択的に阻害することにより、アンジオテンシンIIの血管収縮作用およびアルドステロン分泌作用を阻害する。 また、多くの組織にAT2受容体が存在するが、AT2受容体は心血管系の恒常性との関連は知られていない。 バルサルタンは、AT1受容体に対して、AT2受容体よりもはるかに大きな親和性（約20,000倍）を有している。 バルサルタンによるAT1受容体遮断により血漿中のアンジオテンシン濃度が上昇すると、遮断されていないAT2受容体が刺激される可能性がある。 バルサルタンの主代謝産物は本質的に不活性で、AT1受容体への親和性はバルサルタン自体の約200分の1である
ACE阻害剤によるレニン-アンジオテンシン系の遮断は、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの生合成を阻害し、高血圧治療に広く使用されている。 また、ACE阻害剤はブラジキニンの分解も阻害するが、この反応もACEが触媒する。 バルサルタンはACE（キナーゼII）を阻害しないため、ブラジキニンに対する反応に影響を及ぼさない。 バルサルタンは、心血管調節に重要であることが知られている他のホルモン受容体やイオンチャネルに結合したり遮断したりしない。
アンジオテンシンII受容体を遮断すると、レニン分泌に対するアンジオテンシンIIの負の調節フィードバックが阻害されるが、その結果、血漿レニン活性および循環アンジオテンシンIIレベルが増加してもバルサルタンの血圧に対する作用が打ち消されることはない。
薬力学
アムロジピン
高血圧症患者に治療量を投与すると、アムロジピンは血管拡張をもたらし、仰臥位および立位血圧を低下させた。 これらの血圧低下は、慢性投与による心拍数や血漿カテコラミン濃度の有意な変化を伴わない。 慢性安定狭心症患者を対象とした血行動態試験において、アムロジピンの急性静脈内投与は動脈血圧を低下させ、心拍数を増加させたが、臨床試験におけるアムロジピンの慢性経口投与は、正常血圧の狭心症患者において臨床的に有意な心拍数や血圧の変化をもたらさなかった
1日1回の慢性投与で、少なくとも24時間降圧効果が維持される。 血漿中濃度は、若年者及び高齢者の両方において、効果と相関がある。 アムロジピンによる血圧低下の大きさは、治療前の血圧上昇の高さと相関しており、中等度高血圧（拡張期血圧105～114mmHg）の患者は、軽度高血圧（拡張期血圧90～104mmHg）の患者よりも約50％高い反応を示した。 腎機能が正常な高血圧患者において、アムロジピンの治療用量は、腎血管抵抗の減少、糸球体濾過量および有効腎血流量の増加をもたらし、濾過率および蛋白尿には変化がなかった。
他のカルシウム拮抗薬と同様に、アムロジピンを投与された正常心室機能を有する患者の安静時及び運動時（又はペーシング）の血行動態測定では、一般にdP/dt、左室拡張末期圧又は容量に大きな影響を与えずに心指数がわずかに増加することが実証された。 血行動態試験において、アムロジピンは無傷の動物及びヒトに治療量範囲で投与した場合、ヒトにβ遮断薬を併用した場合でも負の強心作用に関連することはない。 6175>
アムロジピンは、無傷の動物及びヒトにおいて、洞房結節機能及び房室伝導を変化させることはない。 慢性安定狭心症患者において、10mgの静脈内投与は、ペーシング後のA-HおよびH-V伝導ならびに洞房結節回復時間に有意な変化を与えなかった。 また、アムロジピンとβ遮断薬を併用投与している患者においても同様の結果が得られた。 高血圧症及び狭心症の患者にアムロジピンをβ遮断薬と併用投与した臨床試験において、心電図パラメータへの悪影響は認められなかった。 狭心症患者を対象とした臨床試験では、アムロジピン投与により心電図間隔が変化することはなく、房室ブロックの程度も高くなることはなかった
アムロジピンは高血圧症以外の適応も有しており、詳細はノルバスクの添付文書に記載されています。
薬物相互作用
シルデナフィル
アムロジピンとシルデナフィルを併用すると、それぞれ単独で血圧低下作用が発現する。 80mgを経口投与すると、ピーク時に約80％の血圧上昇を抑制し、約30％の抑制が24時間持続する。 6175>
アンジオテンシンⅡのネガティブフィードバックを除去すると、高血圧患者において血漿レニンが2～3倍上昇し、それに伴いアンジオテンシンⅡの血漿濃度も上昇することがわかった。 バルサルタン投与後の血漿アルドステロンの減少はごくわずかであり、血清カリウムへの影響はほとんど認められなかった。
安定した腎不全を有する高血圧患者および新生血管高血圧患者における複数回投与試験では、バルサルタンは糸球体ろ過量、ろ過率、クレアチニンクリアランス、腎血流に臨床的に有意な影響を与えなかった。
薬物動態
アムロジピン
アムロジピン単独投与後6～12時間で、血漿濃度のピークに到達する。 絶対的バイオアベイラビリティは64％～90％と推定されている。 アムロジピンの生物学的利用能は、食物の存在によって変化しない。
アムロジピンの見かけの分布容積は21L/kgである。 アムロジピンは肝代謝により約90％が不活性代謝物に変換され、親化合物の10％と代謝物の60％が尿中に排泄される。 バルサルタン
バルサルタン単独で経口投与した場合、血漿中濃度は2～4時間でピークに達する。 絶対的バイオアベイラビリティは約25％（範囲10％～35％）である。 また、食事によりバルサルタンの曝露量（AUC）は約40％、血漿中ピーク濃度（Cmax）は約50％減少する。
静脈内投与後のバルサルタンの定常分布量は17Lであり、バルサルタンは広範に組織に分布することはない。 バルサルタンは血清アルブミンを中心とする血清蛋白と高度に結合する（95％）。
バルサルタンは静脈内投与後2次関数的に減衰し、平均排泄半減期は約6時間であった。 回収は主に未変化体として行われ、代謝物として回収されるのは投与量の約20％に過ぎない。 主な代謝物は投与量の約9％を占めるバレリル4-ヒドロキシバルサルタンである。 組換えCYP450酵素を用いたin vitro代謝試験において、CYP2C9アイソザイムがバルサルタンのバレリル-4-ヒドロキシの生成に関与することが示唆された。 バルサルタンは臨床的に適切な濃度ではCYP450アイソザイムを阻害しない。 6175>
バルサルタンを経口投与した場合、主に糞便（投与量の約83％）及び尿（投与量の約13％）中に回収される。バルサルタンの静脈内投与時の血漿クリアランスは約2L/h、腎クリアランスは0.62L/h（総クリアランスの約30%）である。
エクスフォージ
健康成人におけるエクスフォージの経口投与後、血漿濃度のピーク到達時間はバルサルタンは3時間、アムロジピンは6～8時間であった。 バルサルタン及びアムロジピンのエクスフォージからの吸収速度及び吸収範囲は、個々の錠剤として投与された場合と同じである。 アムロジピン及びバルサルタンのバイオアベイラビリティは、食事の併用により変化しない＜6175＞＜6219＞特殊集団＜5252＞＜3647＞老人＜1293＞＜1676＞アムロジピン 高齢者ではアムロジピンのクリアランスが低下し、血漿中のピーク値、消失半減期、AUCが増加する。
バルサルタン：高齢者では若年者と比較してバルサルタンの曝露量（AUCで測定）は70%高く、半減期は35%長くなる。 バルサルタン：バルサルタンの薬物動態は、男女間で大きな差はない。 バルサルタン：腎機能（クレアチニンクリアランス）とバルサルタンの曝露量（AUC）の間には、異なる程度の腎機能障害を有する患者において、明らかな相関は認められない。 従って、軽度から中等度の腎機能障害患者においては、投与量の調節は必要ない。 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＜9153＞10mL/min）を有する患者を対象とした試験は実施されていない。 バルサルタンは血液透析では血漿から除去されない。 重篤な腎障害のある患者では、バルサルタンの投与に注意すること。 肝不全患者では、アムロジピンのクリアランスが低下するため、AUCが約40～60％増加する。
バルサルタン：平均して、軽度から中等度の慢性肝疾患患者では、バルサルタンへの曝露（AUC値による測定）が健康ボランティア（年齢、性別及び体重でマッチング）の2倍である。 一般に、軽度から中等度の肝疾患を有する患者においては、用量の調節は必要ない。 肝疾患のある患者には注意が必要である。
薬物相互作用
ヒト血漿中のin vitroデータでは、アムロジピンはジゴキシン、フェニトイン、ワルファリンおよびインドメタシンのタンパク質結合に影響を及ぼさないことが示唆されている。
他の薬剤のアムロジピンへの影響
シメチジン、マグネシウム及び水酸化アルミニウム制酸剤、シルデナフィル、グレープフルーツジュースの併用は、アムロジピンの曝露に影響を及ぼさない
CYP3A阻害剤。 高齢の高血圧患者において、1日180mgのジルチアゼムと5mgのアムロジピンを併用したところ、アムロジピンの全身曝露量が60％増加した。 健康成人において、エリスロマイシンを併用投与した場合、アムロジピンの全身曝露量に有意な変動は認められなかった。 ただし、CYP3A の強力な阻害剤（例． アムロジピンの他の薬剤への影響＜6175＞ ＜1676＞アムロジピンを併用しても、アトルバスタチン、ジゴキシン、エタノール及びワルファリンのプロトロンビン反応時間への曝露に影響を与えない。
シンバスタチン：アムロジピン10mgとシンバスタチン80mgの複数回同時投与により、シンバスタチン単独投与に比べシンバスタチンへの曝露が77％増加した。 腎移植患者（N=11）を対象とした前向き試験において、アムロジピンとの併用により、シクロスポリンのトラフ値が平均40%上昇した。 CYP3A5を発現している健康な中国人ボランティア（N=9）を対象とした前向き試験で、アムロジピンとの併用により、タクロリムス単独投与に比べ、タクロリムスの曝露量が2.5～4倍増加することが示された。 この所見はCYP3A5非表現者（N=6）では認められませんでした。 しかし、腎移植患者（CYP3A5非発現者）において、移植後高血圧治療薬としてアムロジピンを投与したところ、タクロリムスの血中曝露量が3倍増加し、タクロリムス投与量を減量できたことが報告されています。 CYP3A5遺伝子型に関係なく、これらの薬剤との相互作用の可能性は否定できません。
発生毒性試験
アムロジピン
妊娠ラット及びウサギにそれぞれ10mg/kg/日（アムロジピン10mgのmg/㎡換算MRHDの約10及び20倍）までの用量を経口投与したが、催奇形性やその他の胚・胎児毒性は認められませんでした。 (しかし、マレイン酸アムロジピンを10 mg amlodipine/kg/dayに相当する用量で交配前14日間及び交配・妊娠期間中に投与した場合、産子サイズが著しく減少（約50％）し、子宮内死亡数が著しく増加（約5倍）することが示された。 マレイン酸アムロジピンは、この用量でラットの妊娠期間及び分娩期間を延長させることが示されている。 妊婦を対象とした十分な対照試験はない。 6175>
バルサルタン
妊娠中のマウス及びラットに600mg/kg/日まで、妊娠中のウサギに10mg/kg/日まで経口投与したところ、催奇形性は認められませんでした。 しかし、妊娠末期及び授乳期の親ラットにバルサルタンを600mg/kg/日の母体毒性（体重増加及び摂餌量の減少）を有する用量で経口投与した試験では、胎児体重、仔出生体重、仔生存率の著しい減少及び発達段階におけるわずかな遅延が観察された。 ウサギでは、5及び10 mg/kg/日の用量で母体毒性（死亡率）に関連した胎児毒性（すなわち、再離乳、仔魚損失、流産及び低体重）が観察された。 マウス，ラット，ウサギの無毒性量600，200，2mg/kg/dayは，MRHD320mg/dayの約9，6，0.1倍（mg/㎡ベース）である． (患者の体重を60kgとして計算。)
アムロジピンベシル酸塩とバルサルタン
ラットにおける胚・胎児発生試験において、アムロジピンベシル酸塩とバルサルタンを5mg/kg/日、10mg/kg/日とバルサルタン160mg/kg/日相当の用量で使用し、アムロジピンとバルサルタンが併用された場合、アムロジピン+バルサルタンは、アムロジピン=5mg/kg/日、アムロジピンは+160kg/日相当、バルサルタンは+20mg/kg/日相当の用量であり、バルサルタン=10mg/kg/日相当の用量であった。 また、アムロジピン20mg/kg/日＋バルサルタン320mg/kg/日の高用量配合剤では、治療による母体及び胎児への影響（重大な母体毒性がない場合に認められる発育遅延や変化）が認められました。 また、胎児への影響に関する無影響レベル（NOAEL）は、アムロジピン10mg/kg/日＋バルサルタン160mg/kg/日であった。 全身曝露量に換算すると、これらの用量は、MRHD（10/320mg/60kg）を投与されたヒトの全身曝露量のそれぞれ4.3倍及び2.7倍になります。
臨床試験
Exforgeは、高血圧患者を対象にプラセボ対照試験2件及び活性対照試験4件で検討しました。 プラセボ対照二重盲検試験において、軽度から中等度の高血圧患者1012名が、アムロジピンとバルサルタンの3剤併用（5/80、5/160、5/320mg）、アムロジピン単独（5mg）、バルサルタン単独（80、160、320mg）、プラセボの投与を受けました。 5/320mgを除くすべての用量は無作為化用量で開始された。 高用量は5/160mgの用量で1週間後にその用量まで漸増された。 8週目において、併用療法は単剤療法に比べ拡張期血圧および収縮期血圧の低下において統計学的に有意な優越性を示した。
表1 エクスフォージの座位拡張期血圧に対する効果
表2: Exforgeの座位収縮期血圧に対する効果
二重盲検プラセボ対照試験において、軽度から中等度の高血圧患者1246名に、アムロジピンとバルサルタンの2剤併用（10/160、10/320mg）、アムロジピン単独（10mg）、バルサルタン単独（160、320mg）、プラセボを投与した結果、高血圧の治療効果が認められました。 10/320mgを除き、投与は無作為化された用量で開始された。 高用量は5/160mgから開始し、1週間後にランダム化用量に漸増した。 8週目において、拡張期血圧および収縮期血圧の低下において、併用療法は単剤療法より統計学的に有意に優れていた。
表3 エクスフォージオンの座位拡張期血圧への影響
表4: バルサルタン160mgで十分なコントロールが得られない軽度から中等度の高血圧患者947名を対象に、アムロジピンとバルサルタンの2剤併用（10/160mg、5/160mg）またはバルサルタン単独（160mg）の二重盲検能比較試験を実施した結果、アムロジピンとバルサルタンの併用投与が有効であった。 8週目において、アムロジピンとバルサルタンの併用療法は、拡張期血圧および収縮期血圧の低下において単剤療法より統計学的に有意に優れていた。
表5：座位拡張期/収縮期血圧に対するエクスフォージの効果
二重盲検アクティブコントロール試験において、アムロジピン10mgで十分にコントロールできない軽度から中等度の高血圧患者計944名にアムロジピンとバルサルタン併用（10/160mg）またはアムロジピン単独（10mg）の投与が行われました。 また、重症高血圧患者130名（ベースライン平均血圧171/113mmHg）を対象とした6週間の二重盲検能動比較試験において、安全性が評価され、アムロジピン10mgとバルサルタン10/160mgの併用投与とアムロジピン単剤投与が行われました。 本試験では、高齢者を含む幅広い年齢層（19～92歳、平均54.7歳）の成人患者を対象とし、有害事象の発生率は、重症高血圧患者とExforgeを投与した軽度・中等度高血圧患者で同様でした。 女性は調査対象者のほぼ半数(47.3%)を占めた。 Exforge投与群では、87.6％が白人であった。 6175>
初回治療としてExforgeを投与した二重盲検活性対照試験が2件追加で実施されました。 1試験では、中等度から重度の高血圧を有する572名の黒人患者を対象に、アムロジピン/バルサルタン併用療法またはアムロジピン単剤療法を12週間投与する群に無作為に割り付けました。 アムロジピン／バルサルタンの初期用量は5／160mgで2週間、10／160mgに強制漸増し、その後10／320mgに4週間、HCTZ 12.5mgを4週間任意に追加投与しました。 アムロジピンの初期用量は5mgで2週間、10mgに強制漸増し2週間、10mgに任意漸増し4週間、HCTZ 12.5mgを任意に4週間追加投与した。 主要評価項目である8週間後のアムロジピン/バルサルタンとアムロジピンの投与量差は6.7/2.8mmHgでした。
同様のデザインのもう一つの試験では、中等度から重度の高血圧（MSSBP160mmHg以上、9153mmHg未満）の患者646人を対象に、8週間アムロジピン/バルサルタン併用またはアムロジピン単剤をランダムに選択し投与しました。 アムロジピン／バルサルタンの初期用量は5／160mgで2週間、10／160mgに強制漸増し、その後HCTZ 12.5mgを4週間任意に追加した。アムロジピンの初期用量は5mgで2週間、10mgに強制漸増し、その後HCTZ 12.5mgを4週間任意に追加した。 主要評価項目である4週間投与の時点で、アムロジピン/バルサルタンとアムロジピンの治療差は6.6/3.9mmHgだった
Exforge配合錠については、高血圧患者の心血管リスクの低減を示した試験はないが、バルサルタンと同じ薬理作用を持つアムロジピンや複数のARBがその効果を示している
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