分子生物学者として、あなたはまずDNAコードの基本を学ぶことから始めます。 コードを読んで翻訳することが先決で、その後、カットアンドペーストやコピーアンドペーストを使って、自分なりの丁寧な編集をすることに進みます。 これらのスキルを身につけたら、遺伝子、ゲノム、タンパク質を操作して、細胞の「働き」を調べたり、「働き」を調整したりすることができるようになります。 これらの技術は、情報技術の向上と並行して、近年、威力、汎用性、価格とも飛躍的に向上しています。 例えば、DNAの塩基配列決定、つまりゲノム全体を「読む」能力は、合理的に十分な資源を持つ研究チームであれば、今や誰でも利用できるようになっています。 重要な疾患関連遺伝子の発見は、その作用または不作用の結果が判明してから何年も経ってから行われることが多く、私個人にとってもインスピレーションの源となっています。 特に、嚢胞性線維症遺伝子の同定については、博士課程に入った1989年に読み、1995年のポスドク時代には、肥満と関連するレプチン遺伝子の同定について耳にしたことを思い出します。 1995年にはマラリア原虫のvar遺伝子、1998年にはアフリカトリパノソーマのヒト血清耐性関連遺伝子、2000年にはマラリア原虫のクロロキン耐性トランスポーターなど、遺伝子発見が自分の所属する分子寄生虫学にどのような影響を与えるかを目の当たりにしたのである。 しかし、興味のある特定のプロセスに関与する遺伝子を同定することは、依然として困難である。 また、新しい重要な遺伝子の発見は、例えば、治療標的やワクチン候補としての機能・可能性を十分に理解するための研究の第一歩に過ぎない。 しかし、未解決の課題こそが、ライフサイエンスにおける技術革新の原動力となるのです。
では、私たちがダンディーで研究している単細胞のトリパノソーマ寄生虫は、どのような状況にあるのでしょうか。 長さ1ミリの50分の1ほどの非常に運動性の高いこの細胞は、吸血昆虫によって哺乳類の間に広がります。 アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症などの「顧みられない熱帯病」を引き起こし、世界の貧困層に壊滅的な影響を及ぼしているのです。 アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症などの熱帯病を引き起こし、毎年数十万人が死亡し、皮膚リーシュマニア症では年間約100万人が発症しています。 1279>
私たちは、特にアフリカトリパノソーマに注目し、宿主の抗寄生虫適応と抗寄生虫薬が、私たちと寄生虫の間の「軍拡競争」において常に陳腐化の危機にさらされていることを見てきました。 この競争において優位に立つために、私たちは、薬剤の作用や薬剤耐性に関与する寄生虫の遺伝子をすべて調査できる遺伝子スクリーニング法を適応させました。 その結果、臨床で使われている薬剤に関連する遺伝子を新たに50個発見しました。 例えば、ニフルチモックスとエフロルチンという薬剤は、併用療法として広く使われている。 ニフルチモックスが寄生虫の酵素によってより強力な薬に変換されることを確認し、他のグループが独自に報告したように、エフロルニチンが寄生虫のアミノ酸トランスポーターによって取り込まれることを発見しました。 というのも、100年以上前に「魔法の弾丸」仮説とスラミンの前駆体を開発した「化学療法の父」ポール・エーリックが、「ある種の寄生虫の化学受容体の大部分を知ることができれば、さまざまな機関による同時攻撃の可能性が広がるだろう」（Ehrlich、1913年）と述べていたのである。 1279>
もうひとつの発見は、60 年以上前に交差耐性が報告された 2 つの古い薬に関連するものでした。 このメラルソプロールとペンタミジンの交差耐性は、もうひとつの寄生虫膜輸送体であるアクアグリセロポリンの欠陥と関連していたのである。 メラルソプロールは、毒性は強いがヒ素を含む有効な薬剤で、ある地域では患者の50％に耐性が確認されていた。 アフリカ全土から抵抗性のある寄生虫を集めて保存していたチームは、このトランスポーターの欠損を迅速に特定し、1970年代半ばまで遡ることができたのである。 このように、トリパノソーマがこの特定の療法に抵抗できるようになった遺伝的変化が明らかになり、この変化の影響を詳しく調べ、耐性寄生虫の広がりと分布を効果的に監視できるようになりました。 これは私の個人的な経験でもあります。 私たち自身の研究成果で言えば、DNA修復の研究があったからこそ、上記のような遺伝子スクリーニングの手法を開発することができたのです。 また、この方法を開発した当初の動機は、まったく別の遺伝子発現の問題に取り組みたいというものでした。幸運なことに、すでに薬剤耐性の専門家として確立していた同僚と共同研究を開始することができました。 私たちは主に「基礎研究者」として、ダンディー創薬ユニットのパートナーと共に、トリパノソーマの薬になる生物学を発見し解明する努力を続けていきます。 実際、化学物質と生物学の相互作用を、これまで以上に高い処理能力で調べるためのツールや技術が整ってきています。 また、病原体を用いた実験が、生命科学やそれ以外の分野にも広く関連する洞察をもたらし続けることも明らかである。
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https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005430.g001