Abstract
硬膜下水腫は外傷や手術、あるいは腰椎穿刺などの医原性の理由で続発する硬膜下空間への脳脊髄液の貯留である。 腰椎穿刺はB細胞性急性リンパ性白血病（B-ALL）患者の髄腔内化学療法によく用いられる手技であるが、硬膜下水腫は非常にまれな合併症である。 今回われわれは，B-ALL患者に発症した難治性の硬膜下血腫の1例を報告する。 はじめに
硬膜下血腫は腰椎穿刺後のまれな合併症である。 硬膜下水腫は硬膜下腔に脳脊髄液（CSF）が貯留したものであり，様々な理由で発生する可能性がある。 硬膜下水腫は、すべての年齢層で発生します。 硬膜下水腫は、硬膜腔が十分な大きさで液体が蓄積される5歳未満と60歳以上の重要な年齢層に発症します。 外傷や自然発症の頭蓋内圧亢進に関連した医原性の原因、あるいは特発性の原因により発生する。 患者は、無症状から頭痛、精神状態の変化、吐き気と嘔吐、局所神経障害、発作を伴う有症状まで、さまざまな臨床症状を呈します ……。 硬膜下水腫の病因は完全には解明されていない。 最も一般的な説明は、クモ膜層の裂け目がボールバルブとなり、硬膜下腔へのCSFの一方通行を可能にするというものである。 硬膜下水腫は、硬膜境界細胞層が剥離し、液体が蓄積した顕著な硬膜下浸出液であるという説もある。 髄腔内化学療法は腰椎穿刺により行われ，血液癌や全身性癌において予防的あるいは治療的に広く用いられている． 今回われわれは，メトトレキサート髄腔内投与のまれな合併症として両側硬膜下水腫を呈した1例を報告する． 症例提示
最近診断されたフィラデルフィア陽性B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）、冠動脈疾患、糖尿病、高血圧の既往歴を持つ69歳男性が、激しい吐き気と嘔吐、全身の衰弱、1日続いた頭痛で入院となりました。 患者は3日前にB-ALLと診断され、ダサチニブ、ビンクリスチン、デキサメタゾン、予防的メトトレキサートによる導入治療を受け、退院していた。 この患者は、デキサメタゾン40 mgを1日1回（10 mgを6時間ごとに静脈内投与）、1週間ごとに2日間投与する治療を4サイクル完了しました。 B-ALLと診断されたのは、この入院の1カ月前、患者が重度の汎血球減少を呈したときであった。 初診時の末梢血フローサイトメトリーでは、CD10、CD79a、CD34、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）が陽性、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）、CD117、CD33が陰性であった。 骨髄生検標本からの蛍光in situハイブリダイゼーションでは、BCR-ABL転座とRUNX1T1/8q、RUNX1/21q、MYC/8q、および第5染色体のゲインが確認された。 これらの所見は、B-ALL の診断に一致するものであった。 年齢と合併症のため、治療はダサチニブ140ミリグラムを毎日経口投与し、ビンクリスチン2サイクル、デキサメタゾン40ミリグラムを毎日4サイクル、予防的メトトレキサート髄腔内投与を3サイクル行いました。 細胞減少のため、ビンクリスチンの追加投与は行われなかった。 メトトレキサート髄腔内投与中に得られた髄液細胞診サンプルは、ALLの関与を認めず、陰性であった。 患者は最初の治療コース後に血液学的および分子生物学的に完全寛解を得た。 入院当日に次のメトトレキサート髄腔内投与を行う予定であったが、上記の訴えのため入院した。 数週間前から、腕と脚の全体的な脱力感、バランス感覚に伴う歩行の不安定さを訴えていた。 また、断続的な左側頭痛を訴えていた。 身体検査では、四肢の筋力は4/5で無熱であったが、脳神経の欠損はなかった。 臨床検査では、白血球数3.300k/cm、ヘモグロビン7.3g/dL、血小板数92,000、低カリウム血症が確認された。 当初は輸液と制吐剤による支持的治療が行われた。 その後、脳の磁気共鳴画像（MRI）により、硬膜下と思われる大きな両側の軸外液貯留が生じ、硬膜下水腫の可能性が最も高いことが判明した。 また、脳梁の浸潤と約3mmの右側正中線移動を伴う腫瘤が見られた（図1）。 患者は最近の転倒や外傷を否定している。 最近の腰椎穿刺は6日前に行われた。 腰椎穿刺は無菌的に行われ、髄液漏れを防ぐために最適化された手技で行われた。 脳神経外科では硬膜下液を排出するバーホール手術を行い、その後の頭部CTで硬膜下液貯留の改善を確認した（図2）。 術後、患者の神経学的状態は不安定であった。 術後4日目に新たに発語障害と嗜眠が出現したため、再度脳CTを撮影したが、最近の脳MRIと比較して変化がなかった。 脳神経外科では低圧脳脊髄液漏出の疑いから硬膜外血液パッチを貼付した。 また、耐えられる範囲でベッドをTrendelenburg位にするよう指示された。 脳のMRIを再撮影したところ、両側の液溜まりが増加していた（図3）。 患者の精神状態、運動機能は改善し、その後の頭部CTでは液貯留は軽度に改善した。 患者は自宅へ退院し、1週間以内に精神状態の変化、錯乱、激越、下肢の脱力、平衡感覚の問題が悪化して腫瘍科クリニックを受診した。 頭部CTを再撮影したところ、再発した拡大した体液貯留が認められた（図4）。 脳外科で両側から硬膜下吸引孔を造設した。 この液溜りは入院期間中に解消されたり再発したりした。 繰り返し行われる検査では腫瘤が持続的に認められ、神経学的状態は低下し続けた。 その後，患者の家族はホスピスで退院させることを決定し，数日後に死亡した
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急性リンパ性白血病は成人の白血病患者の20%を占め、全体の5年生存率は30-40%と小児よりも著しく予後不良である 。 55〜60歳以上の成人では、3年生存率は20％に低下する。 しかし、標準的な集中導入化学療法を行えば、成人患者の約85-90％が完全寛解を達成する。 急性リンパ芽球性白血病（ALL）患者は、レプト髄膜疾患を発症するかなりのリスクを有している。 したがって、腰椎穿刺またはオンマヤ・リザーバーによるシタラビン併用または非併用のメトトレキサート髄腔内投与は、導入療法の確立された要素です。
腰椎穿刺による硬膜下血腫の発生機序は確立されていないが、腰部の髄液漏れと髄液圧の低下により脳が下方に変位し、脳凸部の硬膜内層に髄液が貯留すると推定される 。 予防的ITメトトレキサート投与後の両側硬膜下水腫は非常にまれな合併症であり、文献上では散発的にしか報告されていない … 造血幹細胞移植後に硬膜下混濁を起こした患者の研究では、IT化学療法の有無にかかわらずLPを受けた場合、硬膜下混濁を起こすリスクが高くなると結論付けている ……。 LP後の症候性硬膜下水腫のリスクは、わずか1〜2％と推定される。 この患者の場合、髄液圧減少の構造的または外傷的病因の証拠がなかったことから、この患者におけるIT化学療法は、硬膜下水腫形成の原因となるメカニズムであった可能性が最も高い。 DASISION試験では、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法で骨髄抑制がよく報告された。 ダサチニブは血小板機能障害による重篤な致命的出血を引き起こすことが知られており、重篤な出血の発生率は少数の患者で報告されており、その多くは重度の血小板減少に関連しています。
Patel らは、血小板機能への影響によりチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法に関連して CNS 出血のリスクが増加すると報告しています .
硬膜下肥大の初期管理には、水分補給、鎮痛剤、さらにはカフェインを併用したベッド上での安静などの保存的措置が必要である。 硬膜外ブラッドパッチ（EBP）は、私たちの患者のように、保存的治療が効果的でない場合に適応となる。 その他の管理方法としては、血小板輸血パラメーターを50,000〜75,000/μl以上に上げる、硬膜外生理食塩水を持続注入する、デキストランやフィブリン糊を硬膜外に注射する、などがある。 しかしながら、最適な管理を行ったとしても、硬膜下水腫の大きさは増大する可能性がある。 硬膜下ヒグロマは膜結合型となり、我々の患者のように外科的な減圧を必要とする大脳半球への腫瘤効果をもたらす可能性がある（図1）。 4285>
本報告では，まれではあるが，がん専門医が注意すべきIT化学療法の致命的な合併症について述べる． 残念ながら、我々の患者は血液学的および分子生物学的に完全寛解していたようであり、彼の死は治療による合併症であるiatrogenicであった。 IT化学療法にリスクがないわけではないことに留意する必要がある。 神経学的症状が明らかになった場合、あるいは腰椎穿刺時に開口圧の低下や、脊髄針を潰れたクモ膜下腔を超えて進めたために起こりうる外傷性穿刺のような気になる所見があった場合、髄腔内化学療法は延期されるべきである。 腰椎穿刺後の頭痛は、肥大症の診断前に少数の患者から報告されている潜在的な警告サインであり、これが発生した場合、肥大症や出血を除外するために画像診断を考慮し、患者を迅速に評価すべきである
Conflict of Interest
著者は開示すべき利害関係がないことを宣言している
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