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Piuttosto che discutere se la fibromialgia è principalmente un disturbo del dolore centrale o neuropatico, l’autore sostiene che i medici devono capire che il dolore centralizzato e periferico si intersecano e si sovrappongono.

La sindrome fibromialgica è un comune disturbo di dolore cronico che colpisce dal 3% all’8% della popolazione generale. La sindrome si verifica anche nel 20% al 40% dei pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, e disturbi immunitari sistemici, come il lupus eritematoso sistemico e la sindrome di Sjogren.1 La diagnosi è tipicamente fatta sulla base del sintomo di dolore cronico diffuso e sintomi associati, in particolare fatica e disturbi del sonno. Il dolore diffuso deve essere presente da almeno 3 mesi e non può essere attribuito a nessun’altra condizione.

La terminologia che cambia

La fibromialgia (FM) è ampiamente considerata il prototipo del disturbo del dolore centralizzato, di cui mi sono occupato in pubblicazioni precedenti.2,3 Il dolore centralizzato, definito anche dolore centrale, sensibilizzazione centrale o, recentemente, dolore nociplastico, comprende qualsiasi disturbo del dolore cronico senza un meccanismo identificabile di azione al di fuori del sistema nervoso centrale (SNC). L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) ha definito il dolore nociplastico come “dolore che nasce da un’alterazione della nocicezione nonostante non ci sia una chiara evidenza di un danno tissutale reale o minacciato che causi l’attivazione dei nocicettori periferici o l’evidenza di una malattia o di una lesione del sistema somatosensoriale che causa il dolore. “4,5

In passato, il dolore di origine periferica veniva classificato come nocicettivo o neuropatico. Nel 2019, la IASP ha definito il dolore nocicettivo come “dolore che deriva da un danno reale o minacciato al tessuto non neurale ed è dovuto all’attivazione dei nocicettori” e il dolore neuropatico come “dolore causato da una lesione o disfunzione del sistema nervoso. “5

La classificazione del dolore cronico ha tradizionalmente distinto il dolore centralizzato dal dolore nocicettivo, come nell’artrite reumatoide, e dal dolore neuropatico, come nella neuropatia diabetica (vedi Figura 1). Il dolore neuropatico cronico è stato suddiviso in dolore neuropatico periferico, come in una neuropatia periferica, e dolore centrale, come nel dolore post-ictus e nella sclerosi multipla.6 Questi sistemi di classificazione sono troppo restrittivi e non prendono in considerazione la sovrapposizione di queste divisioni meccanicistiche del dolore. Questo ha promosso il termine “dolore misto”, che non esiste nella tassonomia IASP.7 Per esempio, molti pazienti con dolore lombare cronico hanno componenti nocicettive, neuropatiche e nociplastiche.

C’è una sostanziale evidenza che la FM è collegata all’elaborazione aberrante del dolore. Molteplici tecniche di neuroimaging hanno dimostrato differenze strutturali, funzionali e chimiche del SNC nei pazienti con FM rispetto ai controlli.1 Tali cambiamenti sono correlati alla gravità del dolore e possono essere parzialmente invertiti con il trattamento.

Per esempio, varie terapie, compresi i farmaci, la terapia cognitivo-comportamentale, l’agopuntura, l’esercizio e la stimolazione elettrica transcranica, possono causare cambiamenti correlati al trattamento nella connettività funzionale del cervello, che sono correlati al miglioramento clinico dei sintomi della FM.

Sindrome fibromialgica e neuropatia delle piccole fibre: collegamenti nascosti?

Nonostante la nozione ampiamente accettata che la FM sia una condizione di dolore centralizzato, alcuni ricercatori hanno messo in dubbio che il dolore neuropatico sia coinvolto nella sindrome. Intorpidimento e/o formicolio sono presenti nella maggior parte dei pazienti con fibromialgia e i cambiamenti sensoriali, compresi quelli al tocco leggero, alla temperatura e alle vibrazioni, sono comuni.1 Tradizionalmente, il termine dolore neuropatico è stato riservato ai disturbi con patologia dimostrabile nel sistema nervoso periferico. Fino a poco tempo fa, tali cambiamenti patologici non erano stati riportati nei pazienti con la sindrome.

Negli ultimi anni, tuttavia, un certo numero di ricercatori ha riferito che la FM può essere collegata a una neuropatia a piccole fibre (SFN).1 SFN è definita come un’anomalia strutturale di piccole fibre nervose con degenerazione del terminale nervoso distale. Attualmente, non ci sono criteri diagnostici consensuali per la SFN. La diagnosi è considerata in pazienti con dolore, intorpidimento e parestesie alle gambe e un test neurofisiologico anormale suggestivo di SFN.8

I test tradizionali per una neuropatia periferica, come un elettromiogramma (EMG) o una biopsia del nervo surale, tendono a fornire risultati normali in quelli con SFN. Il test diagnostico ora più spesso utilizzato è una biopsia cutanea che dimostra una riduzione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENF).8 Altri test utilizzati per confermare il sospetto clinico di SFN includono test sensoriali quantitativi anormali (QST), variabilità della frequenza cardiaca o microscopia confocale corneale. La SFN è stata associata al diabete, a mutazioni del gene del canale del sodio, ad alcuni farmaci e a malattie sistemiche immunitarie/infiltrative, tra cui l’amiloidosi, la sarcoidosi e la sindrome di Sjogren.8

La SFN, diagnosticata da una riduzione della densità della IENF, è stata trovata nel 20% – 60% dei soggetti FM.9,10 La prevalenza di una biopsia cutanea anormale nei pazienti con FM è variata con la prevalenza e la gravità dei sintomi neuropatici, l’età del paziente e la presenza di qualsiasi risultato anormale dei test immunitari. Nella serie più ampia, 155 pazienti affetti da FM con sintomi neuropatici sono stati sottoposti a biopsie cutanee e a studi sulla velocità di conduzione nervosa.11 Il 60% aveva biopsie cutanee negative, il 28% aveva una densità IENF ridotta all’estremità distale e il 12% una densità IENF ridotta all’estremità prossimale. Il rallentamento della conduzione del nervo plantare, sia esso surale o mediale, era correlato a una ridotta densità di IENF, così come i test per il diabete/sindrome metabolica.

Le domande che i medici si pongono sono le seguenti: La scoperta di una ridotta densità di IENF nei pazienti con FM significa che molti pazienti con FM soffrono di dolore periferico, piuttosto che centrale? Questi pazienti dovrebbero essere trattati diversamente, con terapie che mirano al dolore neuropatico?

Secondo la letteratura, una riduzione della densità IENF non è specifica di nessuna malattia; è stata trovata in una serie di condizioni neurologiche e sistemiche.9,12,13 Queste includono la sclerosi multipla, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica, la sindrome post-Lyme, la sindrome di Sjogren, la sindrome del dolore regionale cronico (CRPS), così come nella fibromialgia.

Il dolore bruciante alle estremità distali, l’intorpidimento e le parestesie – le caratteristiche cliniche del dolore neuropatico – non sono prominenti in questi disturbi. Il settanta per cento dei pazienti con SLA, una condizione non tipicamente associata al dolore, aveva prove di perdita di IENF.12 Il sessanta per cento dei pazienti con dolore pelvico cronico aveva biopsie cutanee positive per SFN.13 Gli altri test spesso utilizzati per confermare la diagnosi di SFN, tra cui un QST anormale, la variabilità della frequenza cardiaca o la microscopia confocale corneale, tendono ad essere anormali anche nei pazienti con FM e condizioni correlate, come l’intestino irritabile e la sindrome da fatica cronica (vedi Tabella I).

La realtà è che il dolore periferico e centralizzato si sovrappongono

I sintomi della FM e dei disturbi da dolore cronico che si sovrappongono includono dolore pelvico, intestinale e vescicale cronico, spossatezza, disturbi del sonno, disturbi dell’umore e mal di testa cronici. Questi non sono sintomi solitamente attribuibili a una neuropatia periferica, ma piuttosto a un dolore centralizzato.

Non sono state fatte biopsie cutanee di parti del corpo (ad esempio, collo, spalle, parete toracica e parte bassa della schiena) – spesso dolenti nei pazienti con fibromialgia – per determinare la presenza di SFN. La scoperta di una ridotta densità IENF in questi disturbi di dolore cronico che si sovrappongono è molto più probabile che sia un epifenomeno piuttosto che il meccanismo che guida il dolore.

E’ possibile che un legame causale della ridotta densità IENF con la FM possa essere stabilito se il trattamento diretto alla neuropatia delle piccole fibre migliorasse i sintomi della malattia. In studi non controllati, pazienti FM selezionati con evidenza di SFN hanno avuto un miglioramento terapeutico con immunoglobuline intravenose (IVIg). In una piccola serie di sette pazienti con FM e SFN, il trattamento con IVIg ha portato a un miglioramento dei sintomi e dei risultati della biopsia cutanea.14

Piuttosto che discutere se la fibromialgia sia principalmente un disturbo del dolore centrale o neuropatico, i medici possono trarre maggior beneficio dal capire che queste categorie di dolore si intersecano e si sovrappongono (vedi Figura 1). Ci sono innumerevoli esempi in cui il dolore periferico, come quello legato all’osteoartrite del ginocchio o dell’anca, si trasforma gradualmente in un dolore generalizzato o centralizzato. Rimuovere la fonte periferica del dolore, come una sostituzione dell’articolazione nell’osteoartrite, potrebbe far regredire i sintomi del dolore centralizzato, specialmente se tale intervento viene fatto presto. Nei pazienti con artrite reumatoide e FM in comorbidità, l’infiammazione articolare periferica causa modelli pro-nocicettivi di connettività cerebrale.15 Ridurre l’infiammazione articolare può migliorare i sintomi della sensibilizzazione centrale.

Anche la SFN non può essere considerata un puro disturbo del sistema nervoso periferico. Una ridotta connettività funzionale nelle reti cerebrali legate al dolore è presente nei pazienti con questo disturbo.16 Questo risultato, un segno distintivo della sensibilizzazione centrale, è correlato al grado di degenerazione dei nervi cutanei presente nei pazienti con SFN. Un altro studio ha trovato che i cambiamenti notati nei piccoli nervi dei pazienti con FM sottoposti a biopsia cutanea erano diversi da quelli dei pazienti con diagnosi di SFN.10

Al punto: We Need to Rethink FM

Durante l’ultimo mezzo secolo, i neurologi hanno generalmente giocato poco ruolo nella ricerca e nella gestione della fibromialgia e delle relative condizioni di dolore centralizzato, con i reumatologi che spesso hanno preso il comando in questo settore. La scoperta della SFN in un sottogruppo di pazienti con FM potrebbe cambiare questo in futuro. Infatti, alcuni neurologi hanno concluso che tutti i pazienti con FM dovrebbero essere sottoposti a screening per la SFN e, se la SFN è identificata sulla biopsia cutanea, allora il trattamento per il dolore neuropatico dovrebbe essere garantito.8

Quando il dolore neuropatico è causato da una lesione diretta del nervo, identificare e rimuovere la causa fisica di tale lesione

può curare la condizione. Con la neuropatia diabetica, il controllo ottimale della glicemia può migliorare il risultato. Nella neuropatia da zoster, la terapia antivirale può ridurre la sua gravità. Con la neuropatia del trigemino, rimuovere la compressione anatomica del quinto nervo cranico può curare la condizione. Se grandi RCT dimostrano che i pazienti con fibromialgia che soddisfano i criteri per la SFN migliorano clinicamente e patologicamente con trattamenti come l’IVIg, allora propongo che le comunità di ricerca e gestione del dolore ripensino la nozione che la FM è principalmente un disturbo di dolore centralizzato. –

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