Free Press

De behandeling van ernstige hypertensie is vaak moeilijk, en meerdere antihypertensiva zijn vaak nodig.12 Studies suggereren dat antihypertensieve monotherapie de bloeddruk (BP) in het algemeen slechts bij 50% tot 60% van de patiënten onder controle houdt.3

Angiotensine II type 1 receptorantagonisten zijn een relatief nieuwe klasse van antihypertensiva. Bij patiënten met milde tot matige hypertensie is aangetoond dat angiotensine II-antagonisten de bloeddruk even effectief verlagen als angiotensine-converterende enzymremmers.4 Hun rol en werkzaamheid bij ernstigere hypertensie zijn echter nog niet goed beoordeeld. Hoewel verschillende onderzoeken veelbelovende resultaten hebben laten zien met angiotensine II-antagonisten in deze setting,56 waren dit geen placebogecontroleerde onderzoeken; daarom is het onmogelijk om er zeker van te zijn dat de daling van de bloeddruk die optreedt, verband houdt met de activiteit van het geneesmiddel zelf en niet met andere geneesmiddelen die later werden toegevoegd.

Candesartan is een selectief langwerkend angiotensine II type 1 receptorantagonist. Het geneesmiddel wordt oraal toegediend als candesartan cilexetil, een esterprodrug die tijdens de gastro-intestinale absorptie snel en volledig wordt omgezet in het actieve deel.7 Dubbelblinde placebogecontroleerde studies hebben aangetoond dat candesartan cilexetil werkzaam is en goed wordt verdragen bij patiënten met milde tot matige essentiële hypertensie.89 Het geneesmiddel heeft additieve antihypertensieve effecten aangetoond wanneer het wordt gecombineerd met het thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.10

De huidige meerfasestudie onderzocht de werkzaamheid van candesartan bij patiënten met matige tot ernstige essentiële hypertensie die ofwel nog geen eerdere behandeling hadden gekregen of een eerdere behandeling hadden die hun bloeddruk niet onder controle hield. Candesartan werd aanvankelijk alleen gebruikt; vervolgens werd, indien nodig, amlodipine toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van een diureticum. Wanneer de bloeddruk onder controle was, werd de bijdrage van candesartan aan de bloeddrukcontrole beoordeeld door dubbelblind intrekken van candesartan.

Methoden

Mannelijke en vrouwelijke patiënten met goed gedocumenteerde matige tot ernstige essentiële hypertensie (zittend diastolische bloeddruk >100 mm Hg) die onbehandeld of onbevredigend behandeld waren, werden opgenomen in de huidige studie. Zwangere vrouwen en patiënten met kwaadaardige hypertensie, secundaire hypertensie, significante hart-, lever-, nier-, of cerebrovasculaire ziekte, insuline-afhankelijke diabetes mellitus, of andere ernstige ziekten werden uitgesloten van de studie. Het protocol werd goedgekeurd door de lokale medische ethische comités in elk centrum. Van elke patiënt werd geïnformeerde schriftelijke toestemming verkregen.

Study Design

De huidige studie was een prospectieve multicenter studie uitgevoerd in 14 centra in het Verenigd Koninkrijk en 4 centra in Israël. De studie bestond uit 3 periodes (figuur 1). Eerst gingen in aanmerking komende patiënten deelnamen aan een enkelblinde placeboperiode van maximaal 2 weken. Patiënten die tijdens en aan het einde van deze periode voldeden aan de definitie van matige tot ernstige hypertensie, kwamen in een open-label, respons-afhankelijke, dosis-titratieperiode van maximaal 12 weken. Als de DBP ≥110 mm Hg bereikte op enig moment tijdens de inloopperiode, kon de onderzoeker de dosis-titratieperiode beginnen, op voorwaarde dat de patiënt ten minste 3 dagen placebobehandeling had gekregen. Het was verplicht om met de actieve behandeling te beginnen als de DBP meer dan 115 mm Hg bedroeg. De dosis candesartan werd getitreerd op basis van de individuele respons. Er waren 5 titratiestappen met intervallen van 2 weken (figuur 1), met als doel de DBP in zit onder controle te krijgen tot <95 mm Hg. Alle patiënten kregen aanvankelijk candesartan (8 mg eenmaal daags). Dit werd verhoogd tot 16 mg eenmaal daags als de bloeddruk niet onder controle werd gebracht. Indien nodig werd vervolgens amlodipine (5 mg eenmaal daags) toegevoegd, gevolgd door hydrochloorthiazide (25 mg eenmaal daags). Als de DBP ≥110 mm Hg was op enig moment tijdens de titratieperiode, gingen de patiënten door naar de volgende titratiestap (op voorwaarde dat zij ten minste 3 dagen behandeling kregen volgens een gespecificeerd doseringsschema). Zodra de DBP onder controle was (d.w.z. <95 mm Hg), bleven de patiënten gedurende de rest van de dosistitratieperiode dezelfde onderhoudsdosis gebruiken. Patiënten bij wie de DBP niet onder controle kon worden gebracht door titratie van de dosis tot <95 mm Hg of bij wie de DBP vervolgens instabiel werd (≥100 mm Hg) tijdens de onderhoudsbehandeling, werden naar goeddunken van de onderzoeker ofwel teruggetrokken uit het onderzoek ofwel kregen zij aanvullende antihypertensiva toegediend. In het laatste geval werden alle andere studieprocedures niet onderbroken en werd candesartan cilexetil continu toegediend. Deze patiënten werden de speciale (of S) groep genoemd, en hun resultaten worden afzonderlijk gepresenteerd.

Patiënten die de dosis-titratieperiode voltooiden en van wie de DBP onder controle was tot <95 mm Hg en niet meer dan 99 mm Hg had overschreden tijdens de onderhoudsbehandelingsperiode gingen een 4-weekse, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde ontwenningsperiode in. Patiënten van de S-groep kwamen in de ontwenningsperiode als hun DBP ≤99 mm Hg was aan het einde van de onderhoudsperiode. Patiënten werden gerandomiseerd, met behulp van een door de computer gegenereerde code, om ofwel hun onderhoudsdosis candesartan ofwel een bijpassende placebo te ontvangen. Gelijktijdige amlodipine en hydrochloorthiazide werden ongewijzigd voortgezet. Naleving van de studiemedicatie werd gecontroleerd door het tellen van geretourneerde tabletten.

BP Metingen

Patiënten werden beoordeeld tijdens 2 wekelijkse kliniekbezoeken gedurende de studie. Bloeddrukmetingen werden uitgevoerd nadat de patiënten ten minste 10 minuten rust hadden gehad en onmiddellijk vóór toediening van de studiemedicatie; het gevalideerde semiautomatische oscillometrische apparaat OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd) werd gebruikt voor de metingen.11 Alle metingen voor een individu werden gedurende het hele onderzoek uitgevoerd aan de arm waarin de hoogste zittende DBP werd gevonden bij screening. Drie zittende en twee staande bloeddrukmetingen werden uitgevoerd met tussenpozen van 2 minuten. Het rekenkundig gemiddelde van de laatste 2 zitmetingen werd gebruikt als referentiewaarde. De polsslag werd gemeten bij patiënten in zittende en staande positie. Continue 24-uurs ambulante bloeddrukmeting (ABPM) werd uitgevoerd aan het begin en aan het einde van de dubbelblinde wachtperiode met behulp van het gevalideerde AccuTracker II-apparaat (Sun Tech Medical Instruments, North Carolina).12

Laboratoriumonderzoeken

Bloed- en urinemonsters werden op geselecteerde tijdstippen tijdens de studie verkregen. Gemeten variabelen waren serumelektrolyten, ureum, creatinine, urinezuur, glucose, totaal cholesterol, triglyceriden, en volledig bloedbeeld. Plasma renine activiteit (PRA) en aldosteron werden gemeten door radioimmunoassay. Alle bijwerkingen die door patiënten werden gemeld of door de onderzoeker werden waargenomen, werden geregistreerd, ongeacht hun oorzakelijk verband met het studiegeneesmiddel.

Statistische analyse

Gegevens uit de dosistitratieperiode werden geanalyseerd op een intent-to-treat basis. Gegevens van de wachtperiode werden geanalyseerd op een intent-to-treat basis en een per-protocol basis (die voltooiing van deze periode door de patiënten zonder belangrijke schendingen van het protocol omvatte). De gegevens van de S-groep werden afzonderlijk gepresenteerd. Alle resultaten worden gegeven als gemiddelde±SEM.

De totale respons aan het einde van de dosistitratieperiode werd berekend als het percentage patiënten met DBP<95 mm Hg. Veranderingen in DBP en systolische bloeddruk (SBP) ten opzichte van de uitgangswaarde werden ook gepresenteerd. Beide analyses werden gestratificeerd op basis van de aan het eind van deze periode genomen behandeling. Tijdens de dubbelblinde ontwenningsperiode werden de continue gegevens geanalyseerd met behulp van een ongepaarde of gepaarde t-toets met twee staarten, indien van toepassing. Aangepaste gemiddelde veranderingen in DBP en SBP vanaf de basislijn (einde van de doseringstoedieningsperiode) tot het eindpunt (laatste beschikbare beoordeling) werden vergeleken tussen de candesartan cilexetil en placebogroepen door 2-weg ANCOVA. Behandeling, centrum en uitgangsbloeddruk werden gebruikt als covariaten. ANCOVA werd ook gebruikt om verschillen tussen deze groepen te analyseren in de verandering in ambulante DBP en SBP. De χ2 test werd gebruikt om categorische demografische gegevens en gegevens over bijwerkingen te vergelijken. Meervoudige regressie werd gebruikt om het verband tussen veranderingen in bloeddruk en PRA te onderzoeken. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc).

Resultaten

Er deden in totaal 216 patiënten mee aan de inloopperiode. Eenendertig werden aan het eind van deze periode teruggetrokken, in de meeste gevallen omdat hun DBP <100 mm Hg was. Derhalve gingen 185 patiënten de dosis-titratie periode in, en 162 voltooiden deze. Zesentwintig patiënten werden tijdens of aan het einde van deze periode teruggetrokken vanwege bijwerkingen (n=7), gebrek aan werkzaamheid (n=6, allen in de S-groep), intrekking van toestemming (n=6), overlijden (n=1), en andere redenen (n=3) of omdat ze verloren waren gegaan voor follow-up (n=3). De resterende 159 patiënten (van wie 28 patiënten uit de S-groep) werden gerandomiseerd naar voortzetting van de behandeling met candesartan cilexetil (n=77) of naar placebo (n=82). Vijf patiënten trokken zich vervolgens terug tijdens deze periode: 3 uit de candesartan cilexetil groep (alle vanwege bijwerkingen) en 2 uit de placebogroep (vanwege gebrek aan werkzaamheid of andere redenen). Aldus voltooiden 154 patiënten (74 candesartan cilexetil, 80 placebo) de studie. Tabel 1 toont de basiskenmerken van alle studiepatiënten. De demografische kenmerken van de patiënten bleven vergelijkbaar in elke fase van de studie en verschilden niet belangrijk tussen de gerandomiseerde ontwenningsbehandelingsgroepen. De 185 patiënten (130 mannen, 55 vrouwen) die aan de dosis-titratieperiode begonnen, hadden een gemiddelde leeftijd van 54,7 jaar. De gemiddelde duur van de hypertensie was 9,7 jaar.

Analysis of Efficacy

Dose-Titration Period

Aan het einde van de dosis-titratieperiode werden 31 patiënten (19,1% van de 162 patiënten die deze periode voltooiden) behandeld met candesartan cilexetil (8 mg); 25 (15.4%), met candesartan (16 mg); 47 (29,0%), met candesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipine (5 mg); en 29 (17,9%), met candesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipine (5 mg) en hydrochloorthiazide (25 mg). De overige 30 (18,5%) kregen aanvullende therapie en werden geclassificeerd als S-groep patiënten.

De totale gemiddelde zittende DBP werd in dit open deel van de studie verlaagd met 19,8 mm Hg, van 107,8±0,4 mm Hg bij aanvang tot 88,0±0,6 mm Hg aan het einde van de dosis-titratie periode (figuur 2). De totale gemiddelde SBP in zittende positie was verlaagd met 32,9 mm Hg, van 174,4±1,3 mm Hg op de uitgangswaarde tot 141,5±1,2 mm Hg. Een vergelijkbaar patroon werd waargenomen in de subgroepen. Voor zowel DBP als SBP vertoonden veranderingen in staande metingen een patroon dat vergelijkbaar was met dat van de zittende metingen, met iets hogere absolute waarden.

Wederopnameperiode

Met uitsluiting van de S-groep, werden 131 patiënten gerandomiseerd om ofwel de behandeling met candesartan cilexetil voort te zetten (n=64) of placebo te ontvangen (n=67). Aan het einde van de dubbelblinde wachtperiode was de gemiddelde zittende DBP significant toegenomen (met 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) in de placebogroep (tabel 2, figuur 2). In tegenstelling hiermee was er geen significante verandering in de candesartan cilexetil groep (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). ANCOVA toonde aan dat het verschil tussen de behandelingsgroepen statistisch significant was (P<0,0001). Verschillen tussen candesartan cilexetil en placebo waren ook statistisch significant in de subgroepen van patiënten die werden behandeld met 8 mg candesartan cilexetil en degenen die 16 mg candesartan cilexetil plus 5 mg amlodipine kregen (tabel 2). Patiënten bij wie placebo werd vervangen door candesartan cilexetil monotherapie (8 mg of 16 mg) vertoonden een gemiddelde stijging van 9,5±1,8 mm Hg in DBP, terwijl degenen die actieve monotherapie bleven een stijging van slechts 1,3±1,6 mm Hg vertoonden. De gemiddelde veranderingen in SBP in zittende positie vertoonden een patroon dat vergelijkbaar was met de gemiddelde veranderingen in DBP. Er was een gemiddelde toename van 12,5±2,8 mm Hg in SBP in de placebogroep (kleinste kwadratenmethode, P<0,0001) en een afname van 1,1±2,2 mm Hg in de candesartan cilexetilgroep (P=0,7104); het verschil tussen de groepen was statistisch significant (ANCOVA, P<0,0001). Analyse van de per protocol populatie, of inclusie van de S-groep patiënten, toonde geen belangrijke verschillen met de intention-to-treat analyse met betrekking tot de veranderingen in DBP en SBP.

Ambulatory Blood Pressure Monitoring

ABPM werd uitgevoerd aan het begin en einde van de ontwenningsperiode bij 106 patiënten, van wie 86 hadden gereageerd op de dosistitratie en 20 behoorden tot de S-groep. De S-groep buiten beschouwing gelaten, was de gemiddelde 24-uurs DBP op baseline 78,8±1,1 mm Hg in de placebogroep (n=48) en 81,7±1,2 mm Hg in de candesartan cilexetil-groep (n=38). Vier weken later was er geen verandering in de gemiddelde DBP in de candesartan cilexetil groep vergeleken met een toename van 6,4±0,92 mm Hg in de placebogroep (Figuur 3). Het verschil tussen de groepen was statistisch significant (P=0,0001) en bleef zo als de S-groep werd opgenomen in de analyse. Het verschil tussen behandeling met candesartan cilexetil en placebo in de onttrekkingsperiode was ook statistisch significant in de groepen die werden behandeld met 8 mg candesartan cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg candesartan cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063), of drievoudige therapie (+7,2 mm Hg, P=0,0205) tijdens de dosistitratie. Een vergelijkbaar patroon van resultaten werd waargenomen bij de veranderingen in SBP, waarbij significant grotere stijgingen optraden bij ontvangers van placebo dan bij degenen die de behandeling voortzetten met 8 mg candesartan cilexetil of drievoudige therapie (P<0,05).

PRA en aldosteron

Na 4 weken stoppen met candesartan cilexetil, was er een afname van 1,94 ng/mL per uur in gemiddelde PRA bij placeboontvangers vergeleken met geen verandering bij patiënten die de behandeling met candesartan cilexetil voortzetten (P=0,017 tussen de groepen, figuur 2). De gemiddelde plasma aldosteronspiegel steeg in de placebogroep (met 68 pmol/L) en in de actieve-behandelingsgroep (met 31 pmol/L), maar het verschil was niet statistisch significant tussen de groepen. In de placebogroep was er een significante correlatie tussen het PRA-niveau aan het einde van de stopzetting van candesartan cilexetil en de stijging van DBP (r=0,21, P=0,06) en SBP (r=0,29, P<0,05; figuur 4) die optrad bij het stoppen van candesartan. Bij multivariate analyse was het PRA-niveau aan het eind van de ontwenning nog steeds een significante voorspeller van de stijging van de SBP in de placebogroep na correctie voor leeftijd, geslacht, ras en lichaamsmassa-index. Een soortgelijke correlatie werd niet gevonden voor de verandering in de plasma aldosteronspiegel.

Tolerabiliteit

Er waren in totaal 87 (47.0%) van de 185 patiënten ervoeren in totaal 219 bijwerkingen tijdens de dosistitratieperiode. De meest frequent waargenomen bijwerking tijdens deze periode was hoofdpijn, gevolgd door infectie van de bovenste luchtwegen, vermoeidheid, verhoging van de plasma creatinine kinase spiegel, duizeligheid, lethargie, en hoest. Slechts 13 bijwerkingen (5,9%) werden geclassificeerd als waarschijnlijk of zeker gerelateerd aan de studiebehandeling. Tijdens de dubbelblinde wachtperiode kregen 41 (25,8%) van de 159 patiënten in totaal 71 bijwerkingen te verwerken. Er was geen statistisch significant verschil in het aandeel van patiënten die bijwerkingen ondervonden tijdens de behandeling met candesartan cilexetil (24 van 77, 31,2%) of placebo (17 van 82, 20,7%; P=0,1327). Hoofdpijn was opnieuw de meest frequente bijwerking. Slechts 4 (5,6%) van de 71 ongewenste voorvallen werden geclassificeerd als waarschijnlijk of zeker verband houdend met de studiebehandeling. Bijwerkingen waren de primaire oorzaak van terugtrekking uit de studie van 10 patiënten en een secundaire oorzaak van terugtrekking van 5 anderen.

Discussie

De huidige studie toont aan dat candesartan cilexetil een effectieve antihypertensieve monotherapie is bij veel patiënten met matige tot ernstige essentiële hypertensie. Bovendien is het geneesmiddel ook effectief in combinatie met hetzij amlodipine en hydrochloorthiazide bij patiënten die niet reageren op monotherapie.

Het gebruik van een dubbelblind ontwenningsonderzoek, zodra de bloeddruk onder controle is bij deze meer resistente patiënten, is in het verleden weinig gebruikt, maar heeft verschillende voordelen omdat het de werkzaamheid van een enkele behandeling op zichzelf en in combinatie met andere therapie kan beoordelen. De meeste eerdere dosistitratiestudies van andere angiotensine II type 1 receptor antagonisten bij matige tot ernstige hypertensie hebben een ongecontroleerde open-label opzet gebruikt.56 Dergelijke studies kunnen de mogelijkheid niet uitsluiten dat verlagingen van de bloeddruk te wijten zijn aan herhaalde metingen of aan andere geneesmiddelen die binnen combinatietherapieën worden toegevoegd. Daarentegen werd de huidige studie afgesloten met een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde wachttijd om een onbevooroordeelde beoordeling van het effect van candesartan cilexetil in het controleren van de bloeddruk mogelijk te maken. De antihypertensieve bijdrage van candesartan cilexetil wordt duidelijk aangetoond door de gegevens van de ontwenningsperiode, waarin het geneesmiddel effectief de bloeddrukcontrole handhaafde die na de dosistitratie was bereikt, terwijl het placebo dit niet deed. In het algemeen resulteerde vervanging van een placebo voor candesartan cilexetil monotherapie of combinatietherapie in statistisch significante stijgingen van de gemiddelde DBP en SBP na 4 weken, terwijl er geen significante veranderingen optraden bij patiënten die de behandeling met candesartan cilexetil voortzetten. Vervanging van placebo voor candesartan cilexetil monotherapie resulteerde in een stijging van de DBP met 9,5 mm Hg vergeleken met een stijging van slechts 1,3 mm Hg bij patiënten die op actieve behandeling bleven. Het vervangen van candesartan cilexetil door placebo binnen de combinatietherapieën resulteerde echter in kleinere stijgingen. Dit kan worden verklaard door het feit dat patiënten in de groepen met combinatieschema’s in eerste instantie niet adequaat genoeg reageerden op candesartan monotherapie.

De ABPM-gegevens verkregen in de huidige studie ondersteunen ander bewijs dat aangeeft dat candesartan cilexetil een werkingsduur van 24 uur heeft.13

De daling van de PRA in de groep bij wie candesartan werd teruggetrokken, is het omgekeerde van de stijging van de PRA die wordt gezien bij het starten van een angiotensine II type 1 receptorantagonist. Dit is het gevolg van de remming van de negatieve terugkoppeling van angiotensine II op de renine-afgifte. De significante relatie tussen het PRA niveau na het stoppen van candesartan en de bloeddrukverhoging die optrad bij het stoppen met candesartan ondersteunt het concept dat de activiteit van het renine-angiotensine systeem voorspellend is voor de antihypertensieve respons van candesartan. Inderdaad was het PRA-niveau aan het einde van de stopzetting nog steeds een significante voorspeller van de stijging van de systolische bloeddruk in de groep bij wie candesartan werd stopgezet na correctie voor leeftijd, geslacht, ras en body mass index. Dit is de eerste waarneming van een dergelijk verband in een relatief groot aantal hypertensieve personen. Het ontbreken van een significante verandering in de plasma aldosteronspiegel bij het stoppen van candesartan komt overeen met andere observaties dat angiotensine II type 1 receptor antagonisten geen invloed lijken te hebben op de aldosteronspiegel.14 In tegenstelling daarmee verlagen angiotensine-converterende enzymremmers gewoonlijk de aldosteronspiegel.15 De verklaring voor dit verschil is onduidelijk, omdat de bijniereceptor van angiotensine II type 1 door de antagonisten wordt gebonden16 en belangrijk zou zijn voor de regulering van de aldosteronsecretie.

Concluderend is candesartan cilexetil werkzaam bij de behandeling van matige tot ernstige essentiële hypertensie. Het geneesmiddel kan effectief worden gecombineerd met calciumkanaalblokkers en/of diuretica bij patiënten bij wie de hypertensie resistent is tegen monotherapie.

Aanhangsel A1

Naast de auteurs omvat de Candesartan Investigator Group van het Verenigd Koninkrijk en Israël de volgende personen en instellingen. Uit Israël: Prof. Shmuel Oren, Universiteit van Tel-Aviv, Instituut voor Preventieve Cardiologie; Prof. Joseph B. Rosenfeld en Dr. G Bott-Kanner, Universiteit van Tel-Aviv, Instituut voor Klinische Epidemiologie; en Prof. Reuven Zimlichman en Dr. Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medisch Centrum, Afdeling Geneeskunde. Uit het Verenigd Koninkrijk: Dr Henry L. Elliott, Universiteit van Glasgow, Afdeling Geneeskunde en Therapeutica; Prof G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Afdeling Therapeutica en Farmacologie; Prof Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Afdeling Cardiologie; Dr Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Blood Pressure and Heart Research Center; Dr Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Afdeling Cardiologie; Dr Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Afdeling Geneeskunde; Prof Peter C. Rubin, Universiteit van Nottingham, afdeling Therapeutica; Dr. Peter R. Jackson en Dr. Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Klinische Farmacologie en Therapeutica; Prof. Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof. David J. Webb, University of Edinburgh, Department of Medical Sciences; Dr John Webster, University of Aberdeen, Department of Medicine and Therapeutics; en Prof Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Department of Pharmacology.

Tabel 2. Effect van de behandeling op SBP en DBP

Behandeling	Placebo					Candesartan					Gecorrigeerd verschil (Placebo vs. Candesartan)	Gecorrigeerd P
		Prewithdrawal	Postwithdrawal	Difference	Prewithdrawal	Postwithdrawal	Difference
Candesartan
8 mg
SBP	137 ±4	155 ±4	181	140 ±5	142±5	2	14.80	0.005
DBP	87±2	99±2	122	86±2	87 ±2	1	11.63	0.0001
16 mg
SBP	138±4	144 ±5	63	145±5	147±5	2	3.09	0.480
DBP	86±3	91±4	53	90±2	91 ±2	2	2.93	0.331
16 mg+amlodipine
SBP	143 ±3	154±3	112	143±2	139 ±4	-4	15.55	0.0001
DBP	87±1	92 ±2	51	90±1	87±2	-3	6.62	0.004
16 mg+amlodipine+HCTZ
SBP	144±3	155 ±4	113	138±4	134±3	-4	17.58	0.0001
DBP	91±2	98±3	71	85±1	89 ±2	4	3.48	0.246
S groep
SBP	139±3	154 ±3	152	143±5	149±4	6	7.81	0.082
DBP	88±2	96±3	81	88±3	91 ±2	33	4.92	0.058

Waarden zijn gemiddelde±SE. HCTZ staat voor hydrochloorthiazide. Aangepaste verschillen verwijzen naar de verschillen tussen de 2 behandelingsgroepen in de veranderingen in bloeddruk tijdens de dubbelblinde ontwenningsperiode na correctie voor bloeddruk bij de uitgangswaarde. Aangepaste P-waarden vertegenwoordigen vergelijkingen tussen de 2 behandelingsgroepen na correctie voor het effect van uitgangsbloeddruk.

1P<0,01,

2P<0,01,

2P<0,01,

0,01.001, en

3P<0.05 versus prewithdrawal BPs binnen elke behandelingsgroep.

Deze studie werd ondersteund door een subsidie van Takeda Euro R&D.

Footnotes

Correspondentie aan Prof. Graham MacGregor, Blood Pressure Unit, Department of Medicine, St. George’s Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK.

• 1 Cappuccio FP, Markandu ND, Singer DRJ, MacGregor GA. Amlodipine en lisinopril in combinatie voor de behandeling van essentiële hypertensie: werkzaamheid en voorspellers van respons. J Hypertens.1993; 11:839-847.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2 Antonios TFT, Cappuccio FP, Markandu ND, Sagnella GA, MacGregor GA. A diuretic is more effective than a β-blocker in hypertensive patients not controlled on amlodipine and lisinopril. Hypertension.1996; 27:1325-1328.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS, Hamburger RJ, Fye C, Lakshman R, Gottdiener J, et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo: the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med.1993; 328:914-921.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4 Zanchetti A, Omboni S, Di Biagio C. Candesartan cilexetil and enalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S57-S59.Google Scholar
• 5 Dunlay MC, Fitzpatrick V, Chrysant S, Francischetti EA, Goldberg AI, Sweet CS. Losartan potassium as initial therapy in patients with severe hypertension. J Hum Hypertens.1995; 9:861-867.MedlineGoogle Scholar
• 6 Larochelle P, Flack JM, Marbury TC, Sareli P, Krieger EM, Reeves RA. Effecten en verdraagbaarheid van irbesartan versus enalapril bij patiënten met ernstige hypertensie: Irbesartan Multicenter Investigators. Am J Cardiol.1997; 80:1613-1615.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Hübner R, Högemann AM, Sunzel M, Riddell JG. Pharmokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S19-S25.Google Scholar
• 8 Sever P, Holzgreve H. Lange-termijn werkzaamheid en verdraagbaarheid van candesartan cilexetil bij patiënten met milde tot matige hypertensie. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S69-S73.Google Scholar
• 9 Elmfeldt D, George M, Hubner R, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S49-S53.Google Scholar
• 10 Plouin PF. Combinatietherapie met candesartan cilexetil plus hydrochloorthiazide bij patiënten die niet reageren op een lage dosis hydrochloorthiazide. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S65-S66.Google Scholar
• 11 O’Brien E, Mee F, Atkins N, Thomas M. Evaluation of three devices for self-meating of blood pressure according to the revised British Hypertension Society Protocol: the Omron HEM-705CP, Philips HP5332, and Nissei DS-175. Blood Press Monit.1996; 1:55-61.MedlineGoogle Scholar
• 12 White WB, Lund-Johansen P, McCabe EJ, Omvik P. Clinical evaluation of the Accutracker II ambulatory blood pressure monitor: assessment of performance in two countries and comparison with sphygmomanometry and intra-arterial blood pressure at rest and during exercise. J Hypertens.1989; 7:967-975.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13 Heuer HJ, Schondorfer G, Hogemann AM. Twenty-four hour blood pressure profile of different doses of candesartan cilexetil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S55-S56.Google Scholar
• 14 Hubner R, Hogemann AM, Sunzel M, Riddell JG. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S19-S25.Google Scholar
• 15 Burnier M, Brunner HR. Renal effects of angiotensin II receptor blockade and angiotensin-converting enzyme inhibition in healthy subjects. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):41-46.Google Scholar
• 16 Noda M, Shibouta Y, Inada Y, Ojima M, Wada T, Sanada T, Kubo K, Kohara Y, Naka T, Nishikawa K. Inhibition of rabbit aortic angiotensin II (AII) receptor by CV-11974, a new nonpeptide AII antagonist. Biochem Pharmacol.1993; 46:311-318.CrossrefMedlineGoogle Scholar