Free Press

Timemagazine’s lijst van Beste Uitvindingen van 2006 omvatte een ongebruikelijke verwezenlijking. Het was geen gadget; het was een kat.

“Hou je van katten, maar je neus niet?” vroeg het magazine. “Een bedrijf in San Diego kweekt katachtigen die van nature hypoallergeen zijn.” Er was een wachtlijst van 15 maanden voor de “sniffle-proof kitties,” die werden verkocht voor $ 3.950 of meer.

Het bedrijf dat de katten verkoopt, Allerca, had een verleidelijke droom voorallergie-gevoelige kattenliefhebbers aangeboord: de hypoallergene kat. Gezien het feit dat slechts twee genen verantwoordelijk zijn voor het feit dat katten een probleem zijn voor veel mensen, leek het een hersenbreker om katten te ontwikkelen die deze genen missen, of om eenvoudig katten te fokken met versies van de genen die de dieren minder allergeen maakten.

Maar tot nu toe, zijn de jeukende kat liefhebbers teleurgesteld.

In 2010, was Allerca gestopt met het nemen van bestellingen – en de rechtszaken stonden in de rij. De snuffel-proof kitties nooit gematerialiseerd. Sommige boze klanten zeiden zij nooit een kitten ontvingen, werden anderen verzonden een kat die hun allergieën veroorzaakte.

Butfor al zij die hoop niet hebben opgegeven, kan er nieuwe opties rond thecorner zijn. Een allergische eigenaar zou een blik van allergie-bestrijdend voedsel kunnen open knallen – voor de kat. Of misschien vaccineer de kat om minder allergenen te produceren. En de allergyshots voor eigenaars zouden van lastige wekelijkse of maandelijkse injecties kunnen verschuiven naar ashot die directe relief.

Thenew gen-editing technologie genoemd CRISPR/Cas9 zou zelfs aan de redding kunnen komen, leverend de ultieme droom aan zij die het kunnen veroorloven: een kat die helemaal geen allergenen produceert. Één bedrijf heeft wat vooruitgang geboekt toepassendCRISPR/Cas9 op cats.

Successin het temmen van katallergieën kon goed nieuws voor mensen brengen de van wie allergieën niets hebben te doen met katten. Als om het even welke van katallergie-vecht maatregelen veilig en efficiënt blijken, konden zij tegen andere allergenen worden ingezet, vooral airborne degenen zoals stuifmeel, hondenschilfers of stofmijten. Met tot 30 percent van de wereldbevolking die aanairborne allergenen lijdt, is dat overvloed van runny neuzen om op te drogen.

Wanneer het op kattenallergie aankomt, is de belangrijkste boosdoener Fel d1, een klein eiwit dat voornamelijk in de speeksel- en talgklieren van katten wordt geproduceerd. Fel d1 wordt gevonden in schilfers van dode huid, of huidschilfers, en wordt verspreid naar haren wanneer een kat zichzelf likt. Het is dus geen kattenhaar waar mensen allergisch voor zijn, maar haar bedekt met kattenspuug.

Een enkelvoudig doelwit

Zoals allergenen, Fel d1 komt overal. Het kleeft aan haar en kleding, dus het wordt gemakkelijk van plaats naar plaats getransporteerd. Het gaat weken of maanden mee voordat het wordt afgebroken. Het is licht en gaat gemakkelijk de lucht in, waardoor het nog verraderlijker is. In feite, zelfs huizen zonder een kat neigen om een weinig Fel d1 in hun stof te hebben, zegt immunoloog Martin Chapman, voorzitter en CEO van Indoor Biotechnologies, een bedrijf in Charlottesville, Va., dat voor allergenen en allergieën test.

Alle katten produceren één of andere hoeveelheid van Fel d1, maar dat betekent niet dat alle katten even allergeen zijn. In tests met honderden katten vond Indoor Biotechnologies niveaus variërend van slechts 5 microgram Fel d1 per gram vacht tot 2.000 microgram. Variaties in twee belangrijke genen zorgen voor die variabiliteit, maar niemand weet precies welke versies van de genen resulteren in laag-allergene katten.

En het is niet duidelijk welke functie Fel d1 bij katten heeft. Leeuwen en andere grote katten hebben hun eigen versie van het eiwit, zegt Chapman. Dus het lijkt te zijn blijven hangen tijdens de evolutie van de kat – wat suggereert dat het eiwit iets doet. Katers die niet gecastreerd zijn hebben vaak de hoogste Fel d1 niveaus, die in verband worden gebracht met mannelijke hormonen. Gebaseerd op die associatie en de gelijkenis van het eiwit met andere moleculen, zou Fel d1 een feromoon kunnen zijn, een chemische stof die gebruikt wordt om via geur te communiceren. Maar of katten het eiwit nodig hebben om gezond te zijn is onbekend.

Al deze onzekerheid heeft het moeilijk gemaakt om allergieën bij katten aan te pakken. Voor nu, zijn de opties beperkt. De mensen kunnen antihistaminica en andere medicijnen nemen om symptomen te verminderen, maar de drugs stoppen niet de allergie.

Traditionele allergieschoten, die ook als immunotherapie of desensibiliseringstherapie worden bekend, pogen het immune systeem van een persoon te hertrainen om minder gevoelig voor het allergeen te zijn. Maar die schoten zijn een verplichting; een patiënt kan tot 100 injecties in drie tot vijf jaar nodig hebben. Sommige mensen kunnen naalden vermijden door dagelijks onder de tong druppels te nemen van dezelfde door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde allergenen als in de injecties. Maar deze behandeling is een off-label gebruik, dus wordt vaak niet gedekt door de verzekering.

“Desensibilisatie therapie is de enige therapie voor decennia,” zegt Gerald Nepom, directeur van het Immune Tolerance Network in Seattle, een onderzoeksgroep die wordt gefinancierd door de National Institutes of Health. Hoe desensibilisatie precies werkt is nog niet helemaal duidelijk. Maar het basisidee is dat het blootstellen van het immune systeem aan kleine hoeveelheden allergenen het lichaam ertoe brengt om antilichamen te maken die een deel van de allergische reactie blokkeren. Jammer genoeg, zegt Nepom, elimineert de desensibilisatie over het algemeen niet alle symptomen, en de gevolgen zijn niet altijd blijvend.

Alle nieuwere benaderingen die worden bestudeerd concentreren zich op Fel d1, hetzij door het direct te neutraliseren of door zijn interactie met het menselijke immuunsysteem te blokkeren. De concurrentie is hevig om een efficiënte oplossing voor kattenallergieën wegens de grote potentiële markt te bedenken – ongeveer 10 percent (sommige schatten 20 percent) van mensen zijnallergisch aan katten.

De kans om geleerde lessen op andere allergieën toe te passen is ook een sterke stimulans.

Verbeter immunotherapie

Eén probleem met traditionele immunotherapie is dat het probeert om één van de latere stappen in de allergische reactie te stoppen, het histamine-producerende deel dat bekend staat als de immunoglobulineE, of IgE, reactie. Maar dat is slechts één deel van de reactie van het lichaam op een allergen.

“Wij zien allergie als een immuun-activeringssymfonie,” zegt Nepom. Eerder dan een strikte ketting van afzonderlijke gebeurtenissen, is het meer als een orkest met vele moleculaire spelers die op aanwijzing uitvoeren.

Today, zegt Nepom, krijgen de allergieonderzoekers een beter handvat op de rol van elkeplayer. “Dit is als het uitzoeken welk deel van het orkest het probleem creëert. Is het de hoornsectie of de strijkers, of hebt u één enkele hoboïst die schurkachtig gaat? Als onderzoekers dat weten, kunnen ze de spelers in het immuunsysteem efficiënter aanpakken.

Een onderzoeksgroep, gefinancierd door het Immuun Tolerantie Netwerk, is bijvoorbeeld bezig met de afronding van een klinische proef onder de naam CATNIP om een zogenaamde “allergeen-plus” aanpak te testen. Wetenschappers combineren kleine hoeveelheden Fel d1 met een antilichaam dat een stof blokkeert die belangrijk is voor het op gang brengen van de allergische reactie. De stof is een proteïne met de naam TSLP, of thymisch stromaal lymfopoëtine, dat één van die schurkachtige oboïsten zou kunnen zijn, omdat het allergische reacties helpt uitlokken en in stand houden. Het idee, als het werkt, is dat een patiënt een langdurige tolerantie van een éénjarige cursus van allergieschoten zou ontwikkelen, in plaats van de drie tot vijf jaar van huidige therapieà “n.

Otherparts van de allergische reactie zijn eerste doelstellingen, ook, zegt immunoloog JamieOrengo van Regeneron Pharmaceuticals in Tarrytown, N.Y. (Regeneron is een belangrijkefinanciële verdediger van de Maatschappij voor Wetenschap & het Publiek, whichpublishes het Nieuws van de Wetenschap).

Het bedrijf heeft antilichamen ontworpen die zeer specifiek zijn voor Fel d1. De antilichamen binden aan en sluiten het allergeen op alvorens het immuunsysteem van een allergisch persoon een kans heeft om op het te reageren. Het is een versterkte versie van traditionele immuuntherapie, één die ook op andere allergenen zou kunnen worden gericht, Orengonotes.

“We hoeven niet te vertrouwen op het menselijk lichaam; we kunnen die antilichamen in het laboratorium maken in plaats van te wachten tot ze op natuurlijke wijze door de persoon worden gegenereerd,” zegt Orengo. Haar team rapporteerde in 2018 in Nature Communications dat tests bij muizen en bij mensen die allergisch zijn voor katten een vermindering van allergiesymptomen lieten zien na slechts één behandeling die gelijkwaardig was aan jaren van conventionele immunotherapie, met de meerderheid van de mensen die maar liefst 60 procent vermindering van nasale symptomen bereikten.

Ontwikkelingen: Hoewel deze benadering zeer snel werkt, wordt het immuunsysteem van de persoon niet hertraind. Een patiënt die deze behandeling ondergaat, heeft periodieke boosters nodig, misschien om de paar maanden.

Speciaal kattenvoer

Omdat speeksel de grootste bron van Fel d1 is, testen onderzoekers van Nestlé Purina kattenvoer dat een antilichaam bevat dat zich aan het eiwit in speeksel bindt terwijl de kat eet. Het antilichaam blokkeert de bindingsplaatsen op het allergeen, waardoor het in wezen onherkenbaar wordt voor het menselijke immuunsysteem. Het antilichaam verhindert niet de kat om het allergeen te produceren.

“In feite, was dit een belangrijke strategie achter ons onderzoek,” zegt immunoloogEbenezer Satyaraj, die het onderzoek leidt aan het Purina Instituut in St.Louis. “We wilden de productie van Fel d1 niet stoppen, omdat het momenteel niet duidelijk is welke rol het heeft in de kat.”

Tests tot nu toe suggereren dat het voer de hoeveelheid actief allergeen op kattenhaar met ongeveer de helft kan terugdringen (SN: 8/31/19, p. 5). Dat kan genoeg zijn om hulp aan sommige mensen met milde aan gematigde allergieën aan te bieden; het bedrijf denkt om het kattenvoer aan consumenten ergens dit jaar op de markt te brengen. Maar de mensen met strenge allergieën of astma kunnen niet om het even welke hoeveelheid Fel d1 zonder symptomen verdragen, zegt Michael Blaiss, uitvoerende medische directeur van het Amerikaanse College van Allergie, Astma en Immunology.

Vaccineer de kat

There zijn katminnaars outthere die waarschijnlijk gelukkiger zouden zijn latend de kat de schoten krijgen. Dus een andere nieuwe aanpak is om katten te vaccineren tegen hun eigen Fel d1. Het vaccin stimuleert het immuunsysteem van de kat om antilichamen te produceren die zich binden aan Fel d1. Die binding verhult het eiwit zodat menselijke immuuncellen het niet langer herkennen en reageren.

Onderzoekers bij HypoPet AG in Zürich bestukten een inactief fragment van een virus met tientallenFel d1 moleculen. “Als je het allergeen op een virus laat lijken, denkt het immuunsysteem dat het een virus is,” zegt Martin Bachmann, wetenschappelijk directeur vanHypoPet en immunoloog aan de Universiteit van Bern in Zwitserland. Dit Trojaanse paard triggert vervolgens het immuunsysteem van de kat om Fel d1, dat het normaal negeert, als een indringer te gaan zien.

In een eerste test met meer dan 50 katten stimuleerden drie injecties van het vaccin, gegeven met een tussenpoos van drie weken, de productie van antilichamen die specifiek zijn voor het allergeen, waardoor de Fel d1-afscheiding van katten met meer dan de helft verminderde zonder de katten te schaden, rapporteerden de onderzoekers in juli 2019 in het Journal of Allergy and Clinical Immunology. Het bedrijf plant verdere veiligheidstests, zegt Bachmann. HypoPet werkt samen met regelgevende instanties in de VS en de Europese Unie om het vaccin op de markt te brengen.

De hypoallergene kat

Het produceren van een kat die helemaal geen allergenen aanmaakt, is nog steeds het doel voor sommige onderzoekers. Het feit dat sommige katten van nature een laag Fel d1-gehalte hebben, suggereert dat ze kunnen worden gefokt, zoals Allercat een decennium geleden heeft geprobeerd en niet is gelukt. Maar frustrerend genoeg kun je niet zomaar twee katten met een laag Fel d1 gehalte fokken en een nestje hypoallergene kittens krijgen.

Kattenfokker Tom Lundberg fokt al meer dan tien jaar Siberische katten in Oregon, met het expliciete doel om laag-allergene katten te fokken. Lundberg is zelf allergisch voor katten. Hij werd gefascineerd door Siberen nadat hij er één bezat waar hij niet allergisch voor was. Een tweede gaf hem een “snotty neus en jeukende ogen,” zegt hij.

Omdat hij lang de allergeenniveaus van zijn katten heeft gemeten en de resultaten van het fokken heeft gevolgd, kan Lundberg bevestigen dat er geen manier is om te waarborgen dat alle kittens in een nest de genetische jackpot zullen raken. Hij en zijn vrouw, Meredith, verkopen nu de katten die ze fokken op basis van hun Fel d1 niveaus. Degenen die getest zijn met de laagste niveaus vragen de hoogste prijzen, tot $5.200 voor een kitten in het “extreem lage” bereik van minder dan 1 microgram Fel d1 per gram vacht. Slechts ongeveer 1 op 15 van de kittens die hij fokt van laag-allergene katten valt in die categorie, zegt Lundberg. Hij heeft honderden telefoontjes gekregen van mensen die Siberische katten opgaven waarvan fokkers hadden beweerd dat ze hypoallergeen waren.

“Ze zeggen dat de kittens ‘gefokt zijn uit hypoallergene lijnen’,” zegt hij. “Dat is net zoiets als zeggen dat maïs uit maïs is gefokt – het is zinloos.” Hij stelt voor dat iedereen die geïnteresseerd is in het kopen van een laag-allergene kat aandringt op het zien van testresultaten. Hij merkt ook op dat kopers met ernstige allergieën misschien niet in staat zijn om enige hoeveelheid Fel d1 te verdragen.

Indoor Biotechnologies probeert een kat genetisch te ontwikkelen die geen Fel d1 aanmaakt. “We werken eraan,” zegt Chapman, die het bedrijf heeft opgericht. Indoor Biotechnologies heeft het gen-editing tool CRISPR/Cas9 gebruikt om de genen te verwijderen die coderen voor de productie van Fel d1, genaamd Ch1 en Ch2, in katachtige celculturen, en heeft een patent aangevraagd op de techniek.

De volgende stap van het bedrijf is het uitschakelen van de genen in speekselweefsel van katten in een laboratoriumschaal om er zeker van te zijn dat Fel d1 niet langer wordt aangemaakt, zegt Nicole Brackett, een promovendus bij het bedrijf. Zij heeft de DNA-sequentie van de Ch1- en Ch2-genen van 50 katten geanalyseerd en is van plan hetzelfde te doen voor nog eens 200 katten, om zo het beste gengebied te bepalen om aan te pakken met behulp vanCRISPR/Cas9.

Als de genetische truc werkt, zouden gemanipuleerde katten een deel of alle genen missen die nodig zijn om Fel d1 te maken. Aangezien sommige katten van nature zeer weinig Fel d1 produceren zonder nadelige gevolgen voor de gezondheid, is het onwaarschijnlijk dat katten schade ondervinden als ze het eiwit niet kunnen aanmaken. Maar wetenschappers zullen het pas zeker weten als iemand het probeert. “Dat is precies de reden om dit experiment te doen,” zegt Chapman.

Typisch zou de productie van zo’n kat het verwijderen van het gen uit een embryo vereisen, dat dan zou worden geïmplanteerd in een vrouwelijke kat en gedragen tot het einde. Maar Chapman wil niet in de fokindustrie stappen. In plaats daarvan hoopt hij uiteindelijk de genen van volwassen katten te kunnen bewerken, vergelijkbaar met gentherapieën die nu voor mensen worden ontwikkeld, waarbij een onschadelijk virus wordt gebruikt om gen-editing hulpmiddelen toe te dienen. Recente experimenten hebben met succes de genen bewerkt van volwassen muizen en zelfs mensen met sikkelcelziekte, bijvoorbeeld (SN: 12/21/19 & 1/4/20, p. 28).

als zulk een virus een genetisch hulpmiddel kon leveren dat de genen voor Fel d1 verandert – misschien door een dierenarts te hebben die het in de speekselklieren van de kat injecteert, of als actuele toepassing om de talgklieren in de huid te bereiken – “dat zou opwindend zijn,” Chapman says.

Één van de onderzoekers die werken om kattenallergieën uit te roeien zal zich niet in de rij voor om het even welke injecties bevinden, nochtans. Bachmann, van HypoPet, zegt dat hij en zijn zoon voor katten allergisch zijn. Toen gevraagd of hij om het even welke nieuwe allergiebehandelingen zou proberen, antwoordde hij neen. “Ik houd niet van katten zo veel,” hij zegt. “